Фармакокинетика и коррекция дозы у пациентов с печёночной дисфункцией

Печень играет центральную роль в фармакокинетике большинства лекарственных средств. Печёночная дисфункция может не только снижать клиренс препаратов, элиминируемых за счёт печёночного метаболизма или билиарной экскреции, но и влиять на связывание с белками плазмы, что, в свою очередь, может изменять распределение и элиминацию. Портосистемное шунтирование, часто встречающееся при далеко зашедшем циррозе печени, может существенно уменьшать предсистемную элиминацию, то есть эффект первого прохождения, высокоэкстрактивных препаратов после приёма внутрь, приводя к значительному увеличению степени всасывания. Хронические заболевания печени сопровождаются вариабельным и неоднородным снижением активности ферментов, метаболизирующих лекарственные средства. Например, активность различных изоферментов CYP450 у пациентов с циррозом, по-видимому, изменяется неодинаково. Глюкуронирование часто считают менее нарушенным, чем реакции, опосредованные CYP450, при лёгком и умеренном циррозе, однако при далеко зашедшем циррозе оно также может быть существенно снижено. У пациентов с далеко зашедшим циррозом нередко нарушена функция почек, поэтому коррекция дозы может потребоваться и для препаратов, выводимых почками. Кроме того, пациенты с циррозом печени более чувствительны к центральным нежелательным эффектам опиоидных анальгетиков и к почечным нежелательным эффектам нестероидных противовоспалительных препаратов. Напротив, у больных циррозом отмечено снижение терапевтического эффекта бета-адреноблокаторов и некоторых диуретиков. К сожалению, не существует простого эндогенного маркера, позволяющего прогнозировать функцию печени в отношении элиминационной способности для конкретных лекарственных средств. Разработаны и оценены несколько количественных печёночных тестов, основанных на элиминации маркерных субстратов, таких как галактоза, сорбитол, антипирин, кофеин, эритромицин и мидазолам, однако ни один из них не получил широкого клинического применения для коррекции режимов дозирования у пациентов с печёночной дисфункцией. Полуколичественная шкала Child-Pugh часто используется для оценки тяжести нарушения функции печени, но даёт врачу лишь приблизительное руководство для коррекции дозы, поскольку не обладает достаточной чувствительностью для количественной оценки способности печени метаболизировать отдельные препараты. Рекомендации Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и Европейского агентства по оценке лекарственных средств (EMEA) по изучению влияния заболеваний печени на фармакокинетику разрабатываемых препаратов явно направлены на получение, если это возможно, конкретных рекомендаций по дозированию для пациентов с печёночной дисфункцией. Однако ограничения шкалы Child-Pugh признаются, и необходимы дальнейшие исследования для разработки более чувствительных тестов функции печени, которые позволили бы ориентировать коррекцию дозы лекарственных средств у пациентов с печёночной дисфункцией.