Безопасность, фармакодинамика и фармакокинетика BAY 59-7939 — перорального прямого ингибитора фактора Xa — после многократного применения у здоровых мужчин

Цели: Существует клиническая потребность в безопасных новых пероральных антикоагулянтах. В одноцентровом плацебо-контролируемом слепом исследовании с параллельными группами и поэтапным повышением дозы изучали безопасность, переносимость, фармакодинамику и фармакокинетику BAY 59-7939 — нового перорального прямого ингибитора фактора Xa (FXa).

Методы: Здоровые мужчины 20–45 лет с индексом массы тела 18,6–31,4 кг/м2 получали BAY 59-7939 внутрь (n=8 на каждый режим дозирования) или плацебо (n=4 на каждый режим) в дни 0 и 3–7. Режимы дозирования: 5 мг один раз, два раза в сутки (bid) или три раза в сутки, а также 10 мг, 20 мг или 30 мг два раза в сутки.

Результаты: Клинически значимых изменений времени кровотечения или других показателей безопасности при всех дозах и режимах не выявлено. Не было дозозависимого увеличения частоты или тяжести нежелательных явлений на фоне BAY 59-7939. Максимальное подавление активности FXa достигалось примерно через 3 ч и сохранялось не менее 12 ч при всех дозах. Протромбиновое время, активированное частичное тромбопластиновое время и HepTest удлинялись в сопоставимой степени с подавлением активности FXa при всех дозах. В равновесном состоянии (день 7) фармакокинетика была дозопропорциональной (AUC(tau, norm) и C(max, norm)). Максимальная концентрация в плазме достигалась через 3–4 ч. Конечный период полувыведения BAY 59-7939 в равновесном состоянии составлял 5,7–9,2 ч. Клинически значимой кумуляции при любой дозе не отмечено.

Выводы: BAY 59-7939 был безопасен и хорошо переносился в широком диапазоне изученных доз, демонстрировал предсказуемые дозопропорциональные фармакокинетические и фармакодинамические свойства и не сопровождался клинически значимой кумуляцией после достижения равновесного состояния. Полученные результаты обосновывают дальнейшее изучение BAY 59-7939 в клинических исследованиях фазы 2.