Хроническое воспаление и окислительный стресс в возникновении и персистировании рака: роль перекисного окисления липидов, повреждения ДНК и репарации

Введение: Хроническое воспаление, индуцируемое биологическими, химическими и физическими факторами, связано с повышенным риском рака у человека в различных локализациях. Хронические воспалительные процессы вызывают окислительный/нитрозативный стресс и перекисное окисление липидов (ПОЛ), приводя к избыточному образованию активных форм кислорода (АФК), активных форм азота (АФА) и реакционноспособных по отношению к ДНК альдегидов. В частности, реакция ДНК с этими основными продуктами ПОЛ приводит к образованию ошибочно спаривающихся этено- и пропано-модифицированных оснований ДНК. Стабильные уровни ДНК-аддуктов, образующихся под действием продуктов ПОЛ (этено-), в органах, поражённых персистирующим воспалением, были изучены как потенциальные маркеры для оценки прогрессирования воспалительных заболеваний, предрасполагающих к раку.

Результаты: При использовании ультрачувствительных и специфичных методов выявления для анализа тканей человека, клеток и мочи уровни этено-ДНК-аддуктов были значительно повышены в поражённых органах у пациентов с хроническим панкреатитом, язвенным колитом и болезнью Крона. У пациентов с алкоголь-ассоциированными заболеваниями печени выявлялось избыточное повреждение печёночной ДНК с прогрессирующим нарастанием от гепатита и жировой болезни печени до цирроза печени. Количество этенодезоксиаденозина, выделяемого с мочой после репарации ДНК у пациентов с хроническим гепатитом B и циррозом печени, увеличивалось до 90 раз. Обзор также касается предполагаемых механизмов, которые могут контролировать повреждение ДНК в воспалённых тканях, включая нарушенные или несбалансированные пути репарации ДНК.

Выводы: Персистирующий окислительный/нитрозативный стресс и избыточное ПОЛ индуцируются воспалительными процессами по самоподдерживающемуся механизму и вызывают прогрессирующее накопление повреждений ДНК в органах-мишенях. Вместе с нарушением клеточного гомеостаза возникающие генетические изменения выступают движущей силой патогенеза хронических воспалительных заболеваний человека. Таким образом, стабильные уровни повреждения ДНК, вызванного АФК, АФА и конечными продуктами ПОЛ, представляют собой многообещающие молекулярные маркеры для прогнозирования риска и потенциальные мишени и биомаркеры для профилактических мероприятий.