Экспрессия дисиалоганглиозида GD2 в солидных опухолях и его роль как мишени для противоопухолевой терапии

Ганглиозиды — это содержащие углеводы сфинголипиды, широко экспрессируемые в нормальных тканях, поэтому большинство их подтипов непригодны в качестве мишеней для противоопухолевой терапии. Однако дисиалоганглиозид GD2 слабо экспрессируется в нормальных тканях, но гиперэкспрессирован при широком спектре опухолей; его можно рассматривать как опухолеассоциированный антиген, хорошо подходящий в качестве мишени для противоопухолевой терапии. Дисиалоганглиозид GD2 участвует в развитии опухоли и формировании злокачественного фенотипа за счет усиления пролиферации клеток, подвижности, миграции, адгезии и инвазии, в зависимости от типа опухоли. Это служит основанием для таргетирования GD2 в онкологической терапии с разработкой анти-GD2 моноклональных антител и других терапевтических подходов. Анти-GD2 моноклональные антитела нацелены на опухолевые клетки, экспрессирующие GD2, вызывая фагоцитоз и разрушение посредством антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности, лизис через комплементзависимую цитотоксичность, а также апоптоз и некроз за счет прямой индукции гибели клеток. Анти-GD2 моноклональные антитела также могут препятствовать хоумингу и адгезии циркулирующих злокачественных клеток к внеклеточному матриксу. Дисиалоганглиозид GD2 в высокой степени экспрессируется почти во всех нейробластомах, в большинстве меланом и ретинобластом, а также во многих саркомах Юинга и в разной степени — при мелкоклеточном раке легкого, глиомах, остеосаркомах и саркомах мягких тканей. Успешному лечению опухолей, экспрессирующих GD2, анти-GD2 моноклональными антителами мешают фармакологические факторы, такие как недостаточное сродство антитела для реализации антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности, недостаточное проникновение антитела в микроокружение опухоли и токсичность, связанная с экспрессией GD2 в нормальных тканях, например в периферических чувствительных нервных волокнах. Тем не менее моноклональное анти-GD2-антитело динутуксимаб (ch14.18) одобрено Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, а динутуксимаб бета (ch14.18/CHO) — Европейским агентством по лекарственным средствам для лечения нейробластомы высокого риска у детей. В настоящее время продолжаются клинические исследования анти-GD2-терапии у пациентов с другими типами опухолей, экспрессирующих GD2, а также при нейробластоме. Помимо анти-GD2 моноклональных антител, к терапевтическим подходам, направленным на GD2, относятся Т-клеточная терапия с химерным антигенным рецептором, вакцины против дисиалоганглиозида GD2, иммуноцитокины, иммунотоксины, конъюгаты антитело—лекарственное средство, меченые радионуклидами антитела, таргетные наночастицы и биспецифические антитела, вовлекающие Т-клетки. Клинические исследования должны дополнительно прояснить потенциал анти-GD2-терапии при злокачественных опухолях, экспрессирующих дисиалоганглиозид GD2.