Эффективность и безопасность сетмеланотида — агониста MC4R — у лиц с тяжёлым ожирением вследствие дефицита LEPR или POMC: одноармовые, открытые, многоцентровые исследования фазы 3

Введение: Рецептор меланокортина 4-го типа (MC4R), являющийся компонентом лептин-меланокортинового пути, участвует в регуляции массы тела. Тяжёлое ожирение с ранним началом может быть обусловлено биаллельными вариантами генов, влияющих на путь MC4R. Мы представляем результаты исследований агониста MC4R сетмеланотида у пациентов с тяжёлым ожирением, связанным либо с дефицитом проопиомеланокортина (POMC), либо с дефицитом рецептора лептина (LEPR).

Методы: Эти одноармовые, открытые, многоцентровые исследования фазы 3 были проведены в 10 больницах Канады, США, Бельгии, Франции, Германии, Нидерландов и Великобритании. Участники в возрасте 6 лет и старше с ожирением при дефиците POMC или LEPR получали сетмеланотид открыто в течение 12 недель. Участники, у которых масса тела уменьшилась не менее чем на 5 кг (или на ≥5%, если исходная масса тела была менее 100 кг), переходили в 8-недельную последовательность с отменой на фоне плацебо (включавшую по 4 недели слепого лечения сетмеланотидом и плацебо), после чего ещё 32 недели получали открытое лечение. Первичной конечной точкой, оценённой у участников, получивших по меньшей мере одну дозу исследуемого препарата и имевших исходную оценку (полный анализ), была доля участников со снижением массы тела не менее чем на 10% по сравнению с исходным уровнем примерно через 1 год. Важной вторичной конечной точкой было среднее процентное изменение наибольшего балла голода по 11-балльной шкале Лайкерта примерно через 1 год на терапевтической дозе; её оценивали в подгруппе участников в возрасте 12 лет и старше из полного анализа, у которых в течение 12-недельной фазы открытого лечения масса тела уменьшилась не менее чем на 5 кг (или на ≥5% у детей, если исходная масса тела была менее 100 кг), и которые затем перешли в последовательность с отменой на фоне плацебо, независимо от последующей выбытия. Эти исследования зарегистрированы на ClinicalTrials.gov: NCT02896192 и NCT03287960.

Результаты: В период с 14 февраля 2017 г. по 7 сентября 2018 г. в исследование при дефиците POMC были включены 10 участников, а в исследование при дефиците LEPR — 11 участников; все они вошли в полный анализ и в анализ безопасности. Достижение снижения массы тела не менее чем на 10% примерно через 1 год наблюдалось у 8 (80%) участников в исследовании при дефиците POMC и у 5 (45%) участников в исследовании при дефиците LEPR. Среднее процентное изменение наибольшего балла голода составило -27,1% (n=7; 90% ДИ -40,6 до -15,0; p=0,0005) в исследовании при дефиците POMC и -43,7% (n=7; -54,8 до -29,1; p<0,0001) в исследовании при дефиците LEPR. Наиболее частыми нежелательными явлениями были реакция в месте инъекции и гиперпигментация; они были зарегистрированы у всех 10 участников в исследовании при дефиците POMC. Тошнота отмечалась у 5 участников, рвота — у 3. В исследовании при дефиците LEPR наиболее часто регистрировались связанные с лечением нежелательные явления: реакция в месте инъекции у всех 11 участников, кожные нарушения у 5 и тошнота у 4. В обоих исследованиях серьёзных связанных с лечением нежелательных явлений не было.

Выводы: Наши результаты подтверждают применение сетмеланотида для лечения ожирения и гиперфагии, обусловленных дефицитом POMC или LEPR.

Финансирование: Rhythm Pharmaceuticals.