Эффективность и безопасность сетмеланотида, агониста МС4Р, у пациентов с тяжёлым ожирением, обусловленным дефицитом LEPR или POMC: одно-рукавные, открытые, многоцентровые исследования фазы 3

Введение: Меланокортиновый рецептор 4-го типа (MC4R), компонент лептин-меланокортинового пути, участвует в регуляции массы тела. Тяжёлое ожирение с ранним началом может быть обусловлено биаллельными вариантами генов, влияющих на путь MC4R. Представлены результаты исследований агониста MC4R сетмеланотида у пациентов с тяжёлым ожирением, связанным либо с дефицитом проопиомеланокортина (POMC), либо с дефицитом рецептора лептина (LEPR).

Методы: Эти одно-рукавные, открытые, многоцентровые исследования фазы 3 были проведены в десяти больницах в Канаде, США, Бельгии, Франции, Германии, Нидерландах и Великобритании. Участники в возрасте 6 лет и старше с ожирением, связанным с дефицитом POMC или LEPR, получали открыто сетмеланотид в течение 12 недель. Участники, у которых масса тела снизилась как минимум на 5 кг (или на 5% и более, если исходная масса тела была менее 100 кг), переходили в 8-недельную последовательность отмены на фоне плацебо (включая по 4 недели слепого лечения сетмеланотидом и плацебо), после чего ещё 32 недели получали открытое лечение. Первичной конечной точкой, оценённой у участников, получивших по крайней мере одну дозу исследуемого препарата и имевших исходную оценку (полный набор для анализа), была доля участников, достигших снижения массы тела не менее чем на 10% по сравнению с исходным уровнем примерно через 1 год. Ключевой вторичной конечной точкой было среднее процентное изменение максимального балла голода по 11-балльной шкале Лайкерта примерно через 1 год на терапевтической дозе; её оценивали в подгруппе участников 12 лет и старше из полного набора для анализа, у которых было достигнуто снижение массы тела как минимум на 5 кг (или на 5% и более у детей, если исходная масса тела была менее 100 кг) в течение 12-недельной открытой фазы лечения и которые затем перешли в последовательность отмены на фоне плацебо, независимо от дальнейшего исхода. Эти исследования зарегистрированы в ClinicalTrials.gov под номерами NCT02896192 и NCT03287960.

Результаты: В период с 14 февраля 2017 г. по 7 сентября 2018 г. в исследование по POMC были включены 10 участников, а в исследование по LEPR — 11 участников; все они вошли в полный набор для анализа и набор безопасности. У 8 (80%) участников исследования по POMC и у 5 (45%) участников исследования по LEPR примерно через 1 год было достигнуто снижение массы тела не менее чем на 10%. Среднее процентное изменение максимального балла голода составило -27,1% (n=7; 90% ДИ от -40,6 до -15,0; p=0,0005) в исследовании по POMC и -43,7% (n=7; от -54,8 до -29,1; p<0,0001) в исследовании по LEPR. Наиболее частыми нежелательными явлениями были реакция в месте инъекции и гиперпигментация; они были зарегистрированы у всех 10 участников исследования по POMC. Тошнота отмечалась у 5 участников, рвота — у 3. В исследовании по LEPR наиболее часто сообщавшимися нежелательными явлениями, связанными с лечением, были реакция в месте инъекции у всех 11 участников, кожные нарушения у 5 и тошнота у 4. Тяжёлых нежелательных явлений, связанных с лечением, в обоих исследованиях не было.

Выводы: Полученные результаты подтверждают применение сетмеланотида для лечения ожирения и гиперфагии, обусловленных дефицитом POMC или LEPR.

Финансирование: Rhythm Pharmaceuticals.