Рибоциклиб усиливает дифференцировку раковых клеток, индуцированную инфигратинибом, и отсрочивает развитие резистентности при FGFR-зависимой гепатоцеллюлярной карциноме

Введение: Инфигратиниб — панингибитор FGFR (рецепторов фактора роста фибробластов), продемонстрировавший обнадёживающую активность в моделях гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), зависимой от FGFR. Однако при длительном лечении возникают резистентные колонии. Целью исследования было изучить механизмы дифференцировки опухолевых клеток и развития резистентности, индуцированных инфигратинибом, а также оценить возможность добавления ингибитора CDK4/6 рибоциклиба для продления состояния клеточной дифференцировки.

Методы: Девять ксенотрансплантационных моделей опухолей ГЦК, полученных от пациентов, с высокой экспрессией FGFR1–3 и три модели с низкой экспрессией FGFR1–3 подкожно имплантировали мышам SCID, после чего проводили лечение инфигратинибом в монотерапии или в комбинации с рибоциклибом. Для оценки дифференцировки клеток, о которой судили по соотношению цитоплазмы и ядра, а также по экспрессии CYP3A4, HNF4α и альбумина, выполняли иммуногистохимическое исследование опухолевой ткани. Для изучения задействованных сигнальных путей проводили иммуноблоттинг.

Результаты: Инфигратиниб индуцировал дифференцировку клеток в ксенотрансплантационных моделях ГЦК, зависимой от FGFR1–3, что проявлялось увеличением соотношения цитоплазмы и ядра, а также повышением экспрессии CYP3A4, HNF4α и альбумина. При длительном лечении возникали резистентные колонии, для которых были характерны обратное изменение морфологии дифференцированных клеток, снижение соотношения цитоплазмы и ядра и утрата маркеров дифференцировки. По данным иммуноблоттинга, активность пути CDK4/Cdc2/Rb повышалась. Добавление рибоциклиба эффективно блокировало этот путь и устраняло резистентность к инфигратинибу, обеспечивая более длительное сохранение дифференцировки клеток и подавление их роста.

Выводы: Комбинированное ингибирование путей FGFR и CDK4/6 эффективно обеспечивает длительное подавление роста опухоли и дифференцировку клеток, а также снижает лекарственную резистентность. Поэтому необходимы дальнейшие клинические исследования у пациентов с ГЦК, зависимой от FGFR1–3.