Органические противогрибковые препараты и мишени их действия

В последние десятилетия значительно увеличилось число грибковых заболеваний. Это связано с широким применением препаратов широкого спектра действия, иммунодепрессантов и лекарственных средств других групп. По частоте, скорости распространения и глобальному охвату грибковые инфекции приближаются к острым респираторным инфекциям. Антимикотики — лекарственные вещества, обладающие фунгицидными или фунгистатическими свойствами. Для лечения грибковых заболеваний используют несколько групп соединений, различающихся по происхождению (природному или синтетическому), молекулярным мишеням и механизму действия, характеру противогрибкового эффекта (фунгицидному или фунгистатическому), показаниям (при местных или системных инфекциях), а также способам введения (парентеральному, пероральному или наружному). В разных странах многие специалисты по медицинской химии работают над созданием противогрибковых препаратов с высокой эффективностью, минимальной токсичностью и максимальной селективностью. Важное значение имеют и фармакокинетические свойства новых антимикотиков: способность проникать через биологические барьеры, всасываться и распределяться в тканях и органах, накапливаться в тканях, поражённых микромицетами, подвергаться метаболизму под действием кишечной микрофлоры и ферментов органов человека, а также особенности выведения из организма. Существует несколько подходов к поиску новых эффективных антимикотиков: получение новых производных уже используемых классов антимикотиков с улучшенными свойствами; скрининг новых химических классов синтетических противогрибковых соединений; скрининг природных соединений; выявление новых уникальных молекулярных мишеней в клетке гриба; разработка новых композиций и лекарственных форм с эффективными системами доставки. Для разработки новых антимикотиков широко применяют методы информатики, биоинформатики, геномики и протеомики. Эти методы используют для поиска и идентификации новых белковых молекул в клетке гриба, определения селективности взаимодействий лекарственных средств с белками-мишенями, оценки лекарственных взаимодействий и синергизма, изучения взаимосвязи структуры и активности, а также определения молекулярного дизайна наиболее активных, селективных и безопасных препаратов для человека, животных и растений. В медицинской практике методы информационного анализа и фармакогеномики позволяют учитывать индивидуальный фенотип пациента и уровень экспрессии мишеней противогрибковых препаратов при выборе антимикотика и его дозы. В этом обзорном материале представлены некоторые наиболее значимые исследования, посвящённые основным структурам и подходам к синтезу противогрибковых препаратов, а также направлениям их дальнейшей разработки.