Активация пути cGAS–STING в ответ на повреждение ДНК вызывает апоптоз в кератиноцитах человека HaCaT

Воздействие ультрафиолетового излучения спектра B (УФ-B) солнечного света вызывает повреждение ДНК, выраженное воспаление, старение и гибель клеток кожи, что проявляется солнечным ожогом и может приводить к нарушениям состояния кожных тканей. Повреждение ДНК может распознаваться врождённой иммунной системой как молекулярный паттерн, ассоциированный с повреждением (DAMP). Однако до сих пор не изучалось, участвует ли активация cGAS–STING в апоптозе, вызванном облучением УФ-B или лечением цисплатином. В настоящей работе показано, что уже через несколько часов после повреждения ДНК в кератиноцитах развивается врождённый иммунный ответ, включающий активацию cGAS–STING. cGAS — цитозольный сенсор ДНК и фермент, синтезирующий циклический GMP-AMP (cGAMP); STING — адаптерный белок, стимулирующий выработку интерферонов. Облучение УФ-B и лечение цисплатином могут повреждать ДНК, приводя к высвобождению фрагментов из ядра и/или митохондрий. Роль cGAS–STING изучали в клетках HaCaT с повреждением ДНК, вызванным облучением УФ-B или цисплатином. Подавление экспрессии STING с помощью малых интерферирующих РНК защищало клетки HaCaT от апоптоза, вызванного УФ-B или цисплатином. После облучения УФ-B в ядро клеток HaCaT перемещался NF-κB — один из основных нижележащих компонентов пути STING, обычно регулирующий классический путь апоптоза, опосредованный STING. Подавление STING ослабляло это перемещение. Ингибитор пути NF-κB BAY блокировал апоптоз, вызванный УФ-B. Перемещение интерферон-регуляторного фактора 3 (IRF3) в ядро приводило к выработке ИФН-β, опосредованной cGAS–STING. Облучение УФ-B усиливало перемещение IRF3 в ядро и повышало экспрессию мРНК ИФН-β. Подавление STING ослабляло как перемещение IRF3 в ядро, так и экспрессию мРНК ИФН-β. Ингибитор пути TBK1–IRF3–ИФН-β MRT67307 блокировал апоптоз, вызванный УФ-B. Таким образом, нижележащие по отношению к STING пути NF-κB и ИФН-β участвуют в апоптозе клеток HaCaT, облучённых УФ-B или обработанных цисплатином.