Лучевая терапия способствует иммунной маскировке гепатоцеллюлярного рака за счёт повышения экспрессии PD-L1 при активации пути cGAS–STING

Цель: Лучевая терапия (ЛТ) — один из основных методов лечения неоперабельного гепатоцеллюлярного рака (ГЦК). Появляются данные о ключевой роли пути циклической ГМФ-АМФ-синтазы (cGAS) и стимулятора генов интерферона (STING) в противоопухолевом иммунном ответе, индуцированном ЛТ. Мы обнаружили, что активация внутриклеточного пути cGAS–STING после вызванного ЛТ повреждения ДНК приводит к иммунной маскировке опухоли.

Методы и материалы: Ключевые регуляторные белки сигнального пути cGAS–STING выключали или подавляли их экспрессию в клеточных линиях ГЦК человека и мыши с помощью CRISPR/Cas9 или малых интерферирующих РНК. Механизмы иммунной маскировки и клиническую значимость экспрессии лиганда программируемой клеточной гибели 1 (PD-L1), индуцированной путём cGAS–STING, изучали ex vivo и in vitro.

Результаты: У пациентов с ГЦК после ЛТ повышалась экспрессия PD-L1, связанная с неблагоприятной выживаемостью. ЛТ активировала cGAS–STING и повышала экспрессию PD-L1 — молекулы иммунных контрольных точек — в клетках рака печени человека и мыши. Ионизирующее излучение активировало врождённый иммунный путь STING–TANK-связывающая киназа 1 (TBK1)–регуляторный фактор интерферона 3 (IRF3), что приводило к повышению экспрессии PD-L1 в клетках ГЦК, подавлению активности цитотоксических Т-лимфоцитов и защите опухолевых клеток от уничтожения иммунной системой. Подавление экспрессии cGAS, STING, TBK1 и IRF3 восстанавливало цитотоксическую активность Т-лимфоцитов против опухолевых клеток после ионизирующего облучения in vitro и in vivo. У иммунокомпетентных мышей ЛТ усиливала противоопухолевый эффект блокады белка программируемой клеточной гибели 1 (PD-1) и PD-L1, а также увеличивала инфильтрацию опухолей ГЦК цитотоксическими Т-клетками (ЦТК). Истощение CD8-клеток ослабляло синергичный противоопухолевый эффект сочетания ЛТ и блокады PD-L1, что указывает на необходимость CD8+ ЦТК для противоопухолевого иммунитета при комбинированной терапии.

Выводы: Полученные результаты выявили механизм иммунной маскировки опухоли, связанный с активацией ЛТ врождённого иммунного пути cGAS–STING, и позволяют предположить, что ЛТ усиливает эффект иммунотерапии ГЦК.