Доказательства роли специфических взаимодействий в чувствительности рецепторов, сопряжённых с G-белком, к холестерину

Рецепторы, сопряжённые с G-белком (GPCR), как известно, модулируются уровнем холестерина в мембране, однако недостаточно изучено, обусловлены ли эти эффекты специфическими взаимодействиями рецептора с холестерином или общим влиянием холестерина на мембрану. Мы провели крупнозернистое молекулярно-динамическое моделирование в сочетании с методами структурной биоинформатики для β-адренергического рецептора (βAR) и подсемейства рецепторов холецистокинина (CCK). Показано, что βAR чувствителен к содержанию холестерина в мембране; кроме того, молекулы холестерина чётко выявлялись во многих кристаллических структурах βAR. Два рецептора CCK обладают высокой степенью гомологии и сохраняют сходные мотивы распознавания холестерина, однако, несмотря на гомологию, один из них функционально чувствителен к холестерину мембраны, тогда как другой — нет. Полученные результаты дают новые представления о модуляции функции GPCR холестерином: взаимодействия холестерина с βAR согласуются с ранее опубликованными данными; кроме того, мы выявили дифференциальное и специфическое связывание холестерина в подсемействе рецепторов CCK, а также ранее не описанную консенсусную последовательность аминокислот распознавания холестерина (CRAC), консервативную также у 38% GPCR класса A. Анализ термической денатурации LCP-T показал, что мутация консервативной последовательности CRAC в трансмембранной спирали 7 βAR влияет на стабилизацию рецептора холестерином в липидном бислое. Результаты исследования углубляют понимание взаимодействий рецептора с холестерином, что может способствовать разработке новых и более эффективных методов лечения различных заболеваний.