Фармакокинетика и эффективность потенциального препарата для лечения оспы — бринцидофовира — в летальной модели инфекции вирусом оспы обезьян у животных

Оспа, вызываемая вирусом натуральной оспы (VARV), была ликвидирована в 1980 г.; однако угроза использования VARV в биотеррористических целях сохраняется, что обусловливает необходимость наличия доступных препаратов для лечения. Современные мероприятия по обеспечению готовности предусматривают важную роль пероральных противовирусных препаратов и рекомендуют наличие средств с различными механизмами действия. Вирус оспы обезьян (MPXV) близок к VARV и вызывает у человека заболевание с очень сходными клиническими проявлениями, поэтому может использоваться в качестве суррогатной модели при оценке противовирусных препаратов для лечения оспы. Модель инфекции MPXV у луговых собачек была охарактеризована и применялась для изучения эффективности препаратов против ортопоксвирусов, включая недавно одобренный препарат TPOXX (тековиримат). Бринцидофовир (BCV; CMX001) продемонстрировал противовирусную активность в отношении вирусов с двухцепочечной ДНК, включая поксвирусы. Для определения экспозиции BCV после перорального введения луговым собачкам было проведено фармакокинетическое исследование. Анализ концентраций BCV в плазме выявил вариабельность, вероятно связанную с генетической неоднородностью животных. Для оценки эффективности BCV в модели инфекции MPXV у луговых собачек животных интраназально заражали 9 × 10⁵ бляшкообразующих единиц (БОЕ; 90% летальная доза [LD90]) MPXV в день инокуляции 0 (ID0). Животных распределяли по группам в зависимости от дня начала лечения BCV относительно дня инокуляции (ID−1, ID0 или ID1). Отмечалась тенденция к повышению эффективности при более раннем начале лечения: 57% при начале лечения в ID−1, 43% в ID0 и 29% в ID1, однако эти показатели были ниже полученных в других моделях на животных. Анализ фармакокинетических данных показал, что экспозиция BCV в плазме — максимальная концентрация (Cmax) и площадь под кривой «концентрация—время» (AUC), а также время последней количественно определяемой концентрации (tlast) — была ниже, чем в других моделях на животных, получавших те же дозы. Это указывает на то, что недостаточная экспозиция BCV может объяснять его более слабое защитное влияние на выживаемость.

Значимость: Пандемия коронавирусной инфекции 2019 г. (COVID-19) вновь подчеркнула необходимость обеспечения готовности к высококонтагиозным инфекциям с высокой летальностью. Оспа, вызываемая инфекцией VARV, отличается высокой контагиозностью; расчетная летальность составляет 30%. Благодаря интенсивной кампании вакцинации оспа была объявлена ликвидированной в 1980 г., после чего плановую вакцинацию населения прекратили. Современное население практически не имеет иммунитета к VARV. В случае повторного появления оспы последствия для всего мира будут катастрофическими. Недавнее одобрение FDA первого противовирусного препарата для лечения оспы — тековиримата — стало важным шагом в обеспечении готовности к биологическим угрозам. Однако у ортопоксвирусов может развиваться устойчивость к лечению, что указывает на необходимость наличия нескольких препаратов. В настоящей работе представлена эффективность исследуемого препарата для лечения оспы, бринцидофовира, в модели инфекции MPXV у животных. Поскольку бринцидофовир не изучался при натуральной оспе, исследования с использованием родственного вируса MPXV имеют критическое значение для оценки его потенциальной защитной эффективности в случае вспышки оспы.