Различные профили микроглии, ассоциированные с бета-амилоидом и тау-белком, при болезни Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера (БА) — наиболее распространённая форма деменции. Для неё характерны патологические внеклеточные агрегаты бета-амилоида и внутринейрональные клубки гиперфосфорилированного тау-белка, а также нити нейропиля. Микроглия — резидентные макрофаги центральной нервной системы (ЦНС), поддерживающие её гомеостаз и вовлечённые в патологический процесс при БА. В моделях амилоидоза на мышах выявлен фагоцитарный/активированный фенотип микроглии. Неизвестно, как на транскрипционные профили микроглии человека влияют нарастающие уровни патологии, связанной с бета-амилоидом и тау-белком. Мы выполнили секвенирование РНК отдельных ядер (snRNAseq) 482 472 ядер из мозга людей без деменции и пациентов с БА: у одних были только бляшки бета-амилоида, у других — также патология тау-белка. В популяции микроглии выявлены различные профили экспрессии, два из которых были связаны с патологией БА. Количество фагоцитарной/активированной микроглии AD1 тесно коррелировало с содержанием бета-амилоида в ткани; эти клетки локализовались в бляшках. Количество микроглии AD2 тесно коррелировало с содержанием фосфорилированного тау-белка в ткани; эти клетки чаще встречались в образцах с выраженной патологией тау-белка. Полная характеристика фенотипов микроглии, связанных с заболеванием у человека, позволяет по-новому оценить патофизиологическую роль микроглии при БА и указывает на новые мишени для разработки методов лечения, направленных на определённые состояния микроглии.