Патогенез болезни Альцгеймера и терапевтические вмешательства

Болезнь Альцгеймера (БА) — это нейродегенеративное заболевание центральной нервной системы, ассоциированное с прогрессирующим снижением когнитивных функций и ухудшением памяти. Молекулярными признаками заболевания являются внеклеточное отложение пептида бета-амилоида (Aβ) в старческих бляшках, появление внутриклеточных нейрофибриллярных клубков (НФК), холинергический дефицит, выраженная гибель нейронов и синаптические изменения в коре головного мозга, гиппокампе и других отделах мозга, необходимых для когнитивных и мнестических функций. Отложение Aβ вызывает гибель нейронов через ряд возможных механизмов, включая окислительный стресс, эксайтотоксичность, энергетическое истощение, воспаление и апоптоз. Несмотря на многофакторный этиопатогенез, ведущую роль в прогрессировании заболевания играет генетика. На сегодняшний день генетические исследования выявили четыре гена, которые могут быть связаны с аутосомно-доминантной или семейной ранней формой БА (FAD). К ним относятся ген белка-предшественника амилоида (APP), пресенилин 1 (PS1), пресенилин 2 (PS2) и аполипопротеин E (ApoE). Бляшки в основном формируются за счет отложения Aβ — пептида, образующегося из APP. Основными факторами, ответственными за образование Aβ, являются мутации генов APP, PS1 и PS2 либо гена ApoE. Все мутации, ассоциированные с белками APP и PS, могут приводить к увеличению продукции пептидов Aβ, в частности более амилоидогенной формы Aβ42. Помимо генетических влияний на формирование амилоидных бляшек и внутриклеточных клубков, важную роль в развитии и прогрессировании БА могут играть и факторы окружающей среды, например цитокины, нейротоксины и другие. Прямое понимание молекулярного механизма агрегации белков и ее последствий для гибели нейронов может открыть новые терапевтические подходы. К числу терапевтических подходов, уже дошедших до клинической практики, относятся применение ингибиторов ацетилхолинэстеразы, факторов роста нервной ткани, нестероидных противовоспалительных препаратов, эстрогена, а также соединений, таких как антиоксиданты, блокаторы кальциевых каналов нейронов или антиапоптотические агенты. Ингибирование активности секретаз и блокирование образования бета-амилоидных олигомеров и фибрилл, которые могут подавлять фибриллообразование и связанную с ним нейротоксичность, являются наиболее перспективной терапевтической стратегией против накопления бета-амилоидных фибрилл, ассоциированного с БА. Кроме того, разработка иммунотерапии может стать перспективным терапевтическим подходом к лечению БА.