Гиперурикемия вызывает повреждение почек, усиливая аутофагию и воспаление, опосредованное NLRP3, у крыс с дефицитом уриказы

Эпидемиологические исследования показали, что повышенная концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови служит фактором риска развития заболеваний почек, однако лежащие в основе этой связи механизмы пока не выяснены. Чтобы изучить роль мочевой кислоты в поражении почек, с помощью системы CRISPR/Cas9 нарушили экспрессию уриказы (UOX) у крыс линии Вистар. По сравнению с крысами дикого типа у крыс с нокаутом UOX концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови самопроизвольно и стойко повышалась, при этом выживаемость существенно не снижалась. У этих крыс нарушались строение и функция почек. Повреждение почек сопровождалось усилением интерстициального фиброза и инфильтрации макрофагами, повышением экспрессии NLRP3 и IL-1β, а также активацией нескольких сигнальных путей, связанных с аутофагией, включая пути AMPK, p38 MAPK, ERK и JNK. Ингибирование аутофагии ингибитором PI3K 3-MA предотвращало развитие повреждения почек и уменьшало выраженность фиброза, инфильтрации макрофагами и экспрессии NLRP3 и IL-1β в поврежденных почках. Таким образом, крысы с нокаутом UOX представляют собой подходящую модель для изучения заболеваний, связанных с гиперурикемией. Аутофагия и воспаление, опосредованное NLRP3, играют ключевую роль в развитии повреждения почек, вызванного гиперурикемией; это указывает на перспективность подавления аутофагии и воспаления при поиске методов лечения уратной нефропатии.