Внеклеточно-регулируемая киназа регулирует иммунные ответы микроглии при болезни Альцгеймера

Значение сигнального пути митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK) в регуляции нейровоспаления, опосредованного микроглией, при болезни Альцгеймера (БА) остаётся неясным. Мы изучили роль сигнальных механизмов MAPK в микроглии на доклинической модели патологии БА и с помощью количественного протеомного анализа посмертной ткани мозга человека. При мультиплексном иммуноанализе фосфопротеинов MAPK в свежеизолированной микроглии и ткани мозга мышей 5xFAD фосфорилированный ERK оказался фосфопротеином пути MAPK с наиболее выраженным повышением уровня в микроглии, но не в ткани мозга в целом. Затем роль передачи сигнала через ERK в культурах первичной микроглии изучали с помощью транскриптомного профилирования и функциональных тестов фагоцитоза амилоида-β и нейронов. Результаты подтвердили, что ERK — ключевой регулятор провоспалительной активации микроглии, опосредованной интерфероном-γ (IFNγ), хотя он также отчасти необходим для базовых функций микроглии. Фосфорилированный ERK выступал вышестоящим регулятором экспрессии генов микроглии, связанных с заболеванием (Trem2, Tyrobp), а также нескольких генов риска БА у человека (Bin1, Cd33, Trem2, Cnn2), что указывает на важную роль передачи сигнала через ERK в микроглии при патологии БА. Количественный протеомный анализ посмертной ткани мозга человека показал, что ERK1 и ERK2 были единственными белками MAPK, экспрессия которых повышалась и положительно коррелировала со степенью нейропатологических изменений. В фосфопротеомном исследовании ткани мозга человека обнаружены признаки усиления передачи сигнала по пути ERK при БА. В целом полученные данные убедительно указывают на то, что фосфорилирование ERK, особенно в микроглии мышиных моделей, регулирует провоспалительные иммунные ответы при патогенезе БА.