Подавление экспрессии cGAS способствует поляризации микроглии в фенотип M2 и уменьшает нейровоспаление при ишемическом инсульте за счёт ингибирования сигнального пути cGAS–STING

Воспаление играет ключевую роль в патогенезе ишемического инсульта (ИС). Микроглия — основные иммунокомпетентные клетки, участвующие в развитии различных патологических процессов в нервной системе. Активация циклической GMP-AMP-синтазы (cGAS) и расположенного ниже по сигнальному каскаду белка — стимулятора генов интерферона (STING) — всё чаще рассматривается как один из ключевых факторов нейропатофизиологических изменений. Однако механизмы, посредством которых сигнальный путь cGAS–STING регулирует воспалительный ответ при ИС, остаются неясными. В настоящем исследовании для создания in vitro клеточной модели использовали клетки HT22, подвергнутые депривации кислорода и глюкозы (OGD), после чего супернатантом этой клеточной культуры, содержащим DAMPs, индуцированные OGD (OIDs), стимулировали микроглию BV2. Кроме того, была создана мышиная модель окклюзии средней мозговой артерии (MCAO). Клетки и мышей с MCAO обрабатывали лентивирусом si-cGAS или si-NC. Определяли уровни экспрессии STING, cGAS и фосфорилированного IRF3 (p-IRF3) в клетках BV2 и головном мозге мышей с MCAO; оценивали поляризацию микроглии BV2 или выделенных из головного мозга мышей с MCAO микроглиальных клеток по типу M1/M2; измеряли содержание iNOS, TNF-α, TGF-β и IL-10 в культуральной среде клеток BV2 и гомогенатах головного мозга мышей. Кроме того, с помощью окрашивания TTC оценивали выраженность церебрального инфаркта в мышиной модели MCAO при подавлении экспрессии cGAS и без него. Результаты показали, что DAMPs, индуцированные OGD, значительно активировали путь cGAS–STING и вызывали поляризацию микроглии в клетках BV2, что проявлялось накоплением большого количества провоспалительных факторов в активированной микроглии. Однако подавление экспрессии cGAS препятствовало этим эффектам. В мышиной модели MCAO ингибирование пути cGAS–STING вследствие подавления экспрессии cGAS эффективно уменьшало апоптоз клеток головного мозга, вызванный DAMPs, индуцированными MCAO (MIDs), снижало относительную площадь церебрального инфаркта и в конечном итоге улучшало нарушенную неврологическую функцию при ИС. Таким образом, полученные данные о механизмах воспалительного ответа микроглии, запускаемого сигнальным путём cGAS–STING, указывают на возможность использования этого пути в качестве потенциальной терапевтической мишени при ИС.