Повышенная заразность новых вариантов SARS-CoV-2 связана с мутациями K417N/T, E484K и N501Y: анализ структурных данных

Новые варианты SARS-CoV-2, о которых сообщалось, что они на 70% заразнее предшествующего варианта, быстро распространяются по всему миру. Необходимо срочно выяснить, как эти варианты взаимодействуют с рецептором хозяина ACE2. Среди описанных мутаций гликопротеина Spike в новых вариантах три локализованы в рецептор-связывающем домене (RBD) и требуют тщательного изучения для поиска новых терапевтических подходов. Эти структурные изменения в RBD могут играть ключевую роль в своеобразной патогенности новых вариантов SARS-CoV-2. С использованием структурных и биофизических методов мы показали, что специфические мутации в британском (N501Y), южноафриканском (K417N-E484K-N501Y), бразильском (K417T-E484K-N501Y) и гипотетическом (N501Y-E484K) вариантах изменяют сродство к рецептору, формируют новые межбелковые контакты и меняют внутреннюю структурную динамику, тем самым усиливая связывание и, в конечном счёте, повышая заразность. Наш анализ показал, что южноафриканский (K417N-E484K-N501Y) и бразильский (K417T-E484K-N501Y) варианты более летальны, чем британский вариант (N501Y). Поведение дикого типа и варианта N501Y сопоставимо. Расчёты свободной энергии подтвердили, что усиление связывания RBD спайкового белка с ACE2 обусловлено главным образом электростатическим вкладом. Кроме того, необычная вирулентность этого вируса, вероятно, является следствием эпистаза в эволюции белка, обусловленного дарвиновским отбором. Тройные мутанты южноафриканского и бразильского вариантов могут представлять серьёзную угрозу эффективности уже разработанных вакцин. Результаты анализа помогут понять особенности связывания и структурной динамики новых мутаций в RBD спайкового белка; для разработки потенциальных средств лечения новых вариантов необходимы дальнейшие исследования на клеточных и животных моделях.