Взаимная регуляция ожирения и тревожно-депрессивных расстройств через нейронную цепь с участием ГАМК и серотонина

Ожирение часто сочетается с психическими расстройствами, такими как депрессия и тревога, что может значительно усугублять метаболические и неврологические симптомы. Однако нейронные механизмы взаимной регуляции пищевого поведения и психического состояния изучены недостаточно. Мы показали, что нейроны, экспрессирующие рецептор меланокортина 4 (MC4R) и расположенные в дорсальной части ядра ложа конечной полоски (dBNST), участвуют в регуляции набора массы тела, связанного с психическим состоянием. На них поступают ГАМК-ергические проекции от гипоталамических нейронов AgRP, воздействующие на ГАМК-А-рецепторы с субъединицей α5, а также серотонинергические афферентные сигналы, действующие через 5-HT-рецепторы. Длительное употребление пищи с высоким содержанием жиров (HFD) существенно ослабляет повышенную возбудимость нейронов AgRP в ответ не только на голод, но и на стимулы, вызывающие тревожное и депрессивноподобное поведение. Такая десенситизация, обусловленная HFD, уменьшает ГАМК-ергические сигналы от нейронов AgRP к нижележащим нейронам MC4R и приводит к выраженному нарушению психического состояния. Генетическое усиление активности ГАМК-А-рецепторов с субъединицей α5 или подавление 5-HT-рецепторов в нейронах MC4R не только устраняет тревожное и депрессивноподобное поведение, вызванное HFD, но и значительно снижает массу тела за счёт уменьшения потребления пищи. Для оценки возможных клинических перспектив мы показали, что сочетанное применение зонисамида, усиливающего передачу через ГАМК-А-рецепторы с субъединицей α5, и гранисетрона, селективного антагониста 5-HT-рецепторов, облегчает психические нарушения и значительно уменьшает ожирение, вызванное рационом, благодаря снижению общего потребления калорий и смещению пищевых предпочтений в сторону здоровой низкожировой пищи. Полученные результаты раскрывают нейронный механизм взаимной регуляции аппетита и психического состояния и указывают на потенциальную возможность применения комбинации зонисамида и гранисетрона при сочетании психических расстройств и ожирения.