Метаанализ фармакокинетических параметров эртуглифлозина, рассчитанных некомпартментным методом: оценка пропорциональности дозе и влияния полиморфизмов UGT1A9 на экспозицию

Эртуглифлозин — ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа, который преимущественно метаболизируется путем глюкуронирования изоформой UGT1A9 уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы. В этом метаанализе фармакокинетики эртуглифлозина, выполненном некомпартментным методом, оценивали зависимость его экспозиции от дозы и влияние генотипа UGT1A9 на экспозицию. Были объединены фармакокинетические данные 25 исследований фазы 1. Структурные модели пропорциональности дозе описывали связь дозы с площадью под кривой «концентрация в плазме — время» (AUC) и максимальной наблюдаемой концентрацией в плазме (Cmax) эртуглифлозина. Структурная модель генотипа UGT1A9 описывала связь дозы с AUC эртуглифлозина; генотипы по трем полиморфизмам UGT1A9 (UGT1A9-2152, UGT1A9*3, UGT1A9*1b) оценивали как ковариаты в полной модели. AUC и Cmax эртуглифлозина увеличивались пропорционально дозе в диапазоне 0,5–300 мг. Значения AUC и Cmax, прогнозируемые для популяции при приеме таблеток эртуглифлозина в дозах 5 и 15 мг натощак, хорошо соответствовали наблюдаемым данным. Наибольшее изменение AUC эртуглифлозина отмечено у носителей гетерозиготного варианта UGT1A9*3: прогнозируемые для популяции значения AUC (90% доверительный интервал) составляли 485 нг·ч/мл (458–510 нг·ч/мл) и 1560 нг·ч/мл (1480–1630 нг·ч/мл) при дозах 5 и 15 мг соответственно; у носителей генотипа дикого типа соответствующие значения составляли 436 нг·ч/мл (418–455 нг·ч/мл) и 1410 нг·ч/мл (1350–1480 нг·ч/мл). В целом среднее влияние выбранных вариантов UGT1A9 на AUC эртуглифлозина не превышало ±10% относительно генотипа дикого типа. Генотип UGT1A9 не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию эртуглифлозина у здоровых добровольцев. Коррекция дозы эртуглифлозина пациентам с изученными вариантами UGT1A9 не требуется.