Ингибиторы SGLT2 как миметики ограничения калорийности: роль в регуляции путей долголетия и возраст-ассоциированных заболеваний

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2) вызывают глюкозурию, снижают уровень инсулина и стимулируют окисление жирных кислот и кетогенез. Формируя состояние дефицита питательных веществ, ингибиторы SGLT2 активируют сенсоры энергетического дефицита АМФ-активируемую протеинкиназу (AMPK) и SIRT1, подавляют сенсоры питательных веществ mTOR и сигнальные пути инсулина/IGF-1, а также регулируют тесно связанные между собой пути гипоксия-индуцируемого фактора (HIF)-2α/HIF-1α. Фосфорилирование AMPK и повышение уровня адипонектина и PPAR-α способствуют обратному развитию метаболического синдрома, что связывают с подавлением хронического воспаления. Подавление сигнальных путей инсулина/IGF-1 и mTOR вследствие снижения уровня глюкозы и концентрации циркулирующих аминокислот активирует механизмы клеточного восстановления, включая аутофагию и поддержание протеостаза; это повышает устойчивость клеток к стрессу и замедляет клеточное старение. SIRT1 — ещё один сенсор энергетического статуса, активируемый NAD+ при дефиците питательных веществ, — взаимно активируется AMPK и способен деацетилировать и активировать транскрипционные факторы, такие как PGC-1α, митохондриальный транскрипционный фактор A (TFAM) и ядерный фактор, родственный фактору 2, связанному с эритроидным фактором E2 (NRF-2), регулирующие биогенез митохондрий. Транскрипционный фактор FOXO3, мишенью которого являются гены, обеспечивающие устойчивость к стрессу, также активируется AMPK и SIRT1. Показано, что регуляция этих путей ингибиторами SGLT2 облегчает течение метаболических заболеваний, уменьшает воспаление сосудистой стенки и артериальную ригидность, улучшает функцию митохондрий и снижает повреждение тканей, вызванное окислительным стрессом. По сравнению с другими миметиками ограничения калорийности, такими как метформин, рапамицин, ресвератрол и предшественники NAD+, ингибиторы SGLT2 представляются наиболее перспективными для лечения возраст-ассоциированных заболеваний благодаря воздействию на несколько путей долголетия, сходному с эффектами ограничения калорийности, а также доказанной эффективности в снижении частоты сердечно-сосудистых событий и общей смертности. Имеются убедительные данные в пользу применения ингибиторов SGLT2 в качестве миметиков ограничения калорийности в геропротекторной терапии.