Рандомизированное двойное слепое клиническое исследование фазы 2b для подтверждения концепции лекамемаба — антитела к протофибриллам Aβ — при ранней болезни Альцгеймера

Введение: Лекамемаб (BAN2401) — моноклональное антитело IgG1, преимущественно связывающее растворимые агрегированные формы бета-амилоида (Aβ); оно действует на олигомеры, протофибриллы и нерастворимые фибриллы. В рандомизированном двойном слепом исследовании BAN2401-G000-201 с байесовским дизайном и адаптивной рандомизацией оценивали три дозы лекамемаба по двум схемам введения в сравнении с плацебо у пациентов с ранней болезнью Альцгеймера: с лёгкими когнитивными нарушениями вследствие болезни Альцгеймера и с деменцией лёгкой степени.

Методы: Целью исследования BAN2401-G000-201 было определить эффективную дозу 90% (ED90) — наименьшую дозу, обеспечивающую не менее 90% максимального эффекта лечения. Первичной конечной точкой был результат байесовского анализа изменения клинического состояния за 12 месяцев по составной шкале оценки болезни Альцгеймера (ADCOMS) для дозы ED90; для достижения первичной конечной точки требовалась вероятность 80% или выше, что снижение темпа клинического ухудшения по сравнению с плацебо составит не менее 25%. К ключевым вторичным конечным точкам относились байесовский и частотный анализы снижения количества амилоида в головном мозге через 18 месяцев по данным позитронно-эмиссионной томографии; клинического ухудшения по шкалам ADCOMS, «Клиническая оценка деменции — сумма баллов по разделам» (CDR-SB) и «Шкала оценки болезни Альцгеймера — когнитивная подшкала» (ADAS-Cog14); изменений основных биомаркеров в спинномозговой жидкости; а также общего объёма гиппокампа по данным магнитно-резонансной томографии с волюметрическим анализом.

Результаты: Лечение получили 854 рандомизированных участника: 609 — лекамемабом и 245 — плацебо. Через 12 месяцев для дозы ED90 10 мг/кг один раз в две недели вероятность того, что лекамемаб по шкале ADCOMS превзойдёт плацебо по снижению темпа ухудшения как минимум на 25%, составила 64%, что ниже требуемого порога 80% для первичной конечной точки. Через 18 месяцев лекамемаб в дозе 10 мг/кг один раз в две недели снизил количество амилоида в головном мозге (−0,306 единицы SUVr). По сравнению с плацебо различия в пользу лекамемаба по снижению темпа ухудшения составили 27% и 30% по ADCOMS, 56% и 47% по ADAS-Cog14, а также 33% и 26% по CDR-SB — по результатам байесовского и частотного анализа соответственно. Данные биомаркеров в спинномозговой жидкости также подтверждали эффект лечения. Лекамемаб хорошо переносился; при дозе 10 мг/кг один раз в две недели отёк/выпот, связанные с амилоид-ассоциированными изменениями на нейровизуализации, отмечались в 9,9% случаев.

Выводы: Исследование BAN2401-G000-201 не достигло первичной конечной точки через 12 месяцев. Однако заранее запланированные байесовский и частотный анализы через 18 месяцев показали снижение количества амилоида в головном мозге, сопровождавшееся последовательным снижением темпа клинического ухудшения по нескольким клиническим и биомаркерным показателям. В настоящее время проводится исследование фазы 3 Clarity AD у пациентов с ранней болезнью Альцгеймера.

Регистрация исследования: ClinicalTrials.gov NCT01767311.