Молекулярные и метаболические основы дефицита тетрагидробиоптерина (BH4)

Дефицит тетрагидробиоптерина (BH4) обусловлен генетическими вариантами в трёх генах, участвующих в синтезе кофактора de novo: ГТФ-циклогидролазы I (GTPCH/GCH1), 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы (PTPS/PTS) и сепиаптеринредуктазы (SR/SPR), а также в двух генах, участвующих в его рециклинге: карбиноламин-4α-дегидратазы (PCD/PCBD1) и дигидроптеридинредуктазы (DHPR/QDPR). Нарушение обмена BH4 приводит к снижению уровня кофактора и может вызывать системную гиперфенилаланинемию и/или неврологические последствия, обусловленные вторичным дефицитом моноаминовых нейромедиаторов в центральной нервной системе. В базе данных детских нарушений нейромедиаторного обмена PNDdb систематизированы сведения более чем о 1100 пациентах с дефицитом BH4 и 800 различных аллельных вариантах, выявленных в этих генах. В настоящей работе обновлены данные о молекулярно-генетическом анализе и структурных особенностях этих вариантов, а также о клиническом течении при соответствующих генотипах. Среди 324 аллелей 11 связаны с аутосомно-рецессивной формой дефицита GTPCH, проявляющейся гиперфенилаланинемией (ГФА) и дефицитом нейромедиаторов; 295 вариантов аллеля GCH1 выявлены при доминантной форме дистонии, чувствительной к L-допе (DRD, или болезни Сегавы), тогда как фенотип 18 аллелей остаётся неопределённым. Аутосомно-рецессивные варианты генов PTS (199 вариантов), PCBD1 (32 варианта) и QDPR (141 вариант) приводят к ГФА в сочетании с дефицитом моноаминовых нейромедиаторов в центральной нервной системе, тогда как дефицит SPR протекает без гиперфенилаланинемии. Клиническое значение описанных вариантов необходимо учитывать при генетическом консультировании и разработке персонализированной медицины.