Низкомолекулярные ингибиторы взаимодействия шиповидного белка коронавируса с ACE2: блокирование прикрепления и проникновения SARS-CoV-2 в клетки

Ингибиторы белок-белкового взаимодействия между шиповидным белком SARS-CoV-2 и человеческим ACE2 (hACE2), которые образуют пару лиганд–рецептор и инициируют прикрепление этого коронавируса к клеткам и проникновение в них, представляют значительный интерес как потенциальные противовирусные препараты в условиях продолжающейся пандемии COVID-19. Хотя блокировать такие белок-белковые взаимодействия с помощью низкомолекулярных соединений сложнее, чем с помощью антител, низкомолекулярные ингибиторы могут стать альтернативой: они в меньшей степени зависят от штамма и мутаций вируса, пригодны для приема внутрь или ингаляционного введения, а их действие легче контролировать; кроме того, они обладают меньшей иммуногенностью. В настоящей работе сообщается об идентификации низкомолекулярных ингибиторов этого взаимодействия путем скрининга библиотеки соединений, преимущественно относящихся к химическому пространству органических красителей. Среди перспективных кандидатов несколько красителей (конго красный, прямой фиолетовый 1, эвансский синий) и новые соединения с лекарственноподобными свойствами (DRI-C23041, DRI-C91005) ингибировали взаимодействие hACE2 с шиповидными белками SARS-CoV-2 и SARS-CoV в бесклеточных анализах типа ИФА с активностью в низком микромолярном диапазоне (IC 0,2–3,0 мкМ), тогда как контрольные соединения, включая sunset yellow FCF, хлорохин и сурамин, активности не проявляли. Анализ термического сдвига белка показал, что исследуемые низкомолекулярные ингибиторы связываются с SARS-CoV-2-S, а не с hACE2. Красители, по-видимому, являлись неспецифическими ингибиторами, тогда как DRI-C23041 продемонстрировал некоторую селективность и дозозависимо подавлял проникновение двух разных псевдовирусов, экспрессирующих SARS-CoV-2-S, в клетки, экспрессирующие hACE2, со значениями IC в низком микромолярном диапазоне (6–7 мкМ). Эти результаты служат подтверждением принципиальной возможности низкомолекулярного ингибирования белок-белковых взаимодействий, критически важных для прикрепления и проникновения SARS-CoV-2, и представляют собой первое руководство для поиска альтернативных противовирусных методов лечения на основе низкомолекулярных ингибиторов с целью профилактики и лечения заболеваний, вызываемых коронавирусами в целом и COVID-19 в частности.5050