Ингибитор сигнального пути CSF1/CSF1R пексидартиниб (PLX3397) перепрограммирует ассоциированные с опухолью макрофаги и стимулирует инфильтрацию T-клетками микроокружения саркомы

Колониестимулирующий фактор 1 (CSF1) — один из основных регуляторов выживания, пролиферации и дифференцировки моноцитов и макрофагов; он поддерживает проопухолевые функции ассоциированных с опухолью макрофагов (TAMs). С учётом современных представлений о роли воспалительного микроокружения опухоли воздействие на его компоненты, такие как TAMs, представляет собой перспективную стратегию лечения сарком. В этой работе изучали действие PLX3397 (пексидартиниба) — мощного ингибитора рецептора CSF1 (CSF1R). Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) недавно одобрило PLX3397 для лечения гигантоклеточной опухоли сухожильных влагалищ. Препарат также перепрограммирует TAMs, инфильтрация которыми связана с неблагоприятным прогнозом при саркомах. Сначала с помощью цитокиновых панелей для анализа среды, кондиционированной опухолевыми клетками (TCM), подтвердили, что клетки остеосаркомы LM8 и фибросаркомы NFSa секретируют цитокины, в том числе CSF1. TCM, как и CSF1, стимулировала фосфорилирование ERK1/2 в макрофагах, полученных из костного мозга (BMDMs), способствовала их поляризации в сторону фенотипа M2, сходного с фенотипом TAMs, и выраженно усиливала хемотаксис BMDMs. Введение PLX3397 подавляло стимуляцию фосфорилирования ERK1/2 под действием CSF1 или TCM и снижало поляризацию в сторону фенотипа M2, выживаемость и хемотаксис BMDMs. Системное введение PLX3397 в ортотопической ксенотрансплантационной модели остеосаркомы значительно замедляло рост первичной опухоли и уменьшало число метастазов в лёгких, тем самым увеличивая безметастатическую выживаемость. На фоне лечения PLX3397 одновременно уменьшалось количество TAMs и FOXP3-положительных регуляторных T-клеток и, что примечательно, усиливалась инфильтрация CD8-положительными T-клетками микроокружения первичной опухоли и метастатических очагов остеосаркомы. Результаты доклинического исследования показывают, что PLX3397 выраженно воздействует на макрофаги и T-клетки; этот эффект может найти применение в иммунотерапии сарком костей и мягких тканей. In vitro++