Индукция ферроптоза при повышении экспрессии ATF3 ослабляет устойчивость рака желудка к цисплатину за счёт подавления сигнального пути Nrf2/Keap1/xCT

Введение: Устойчивость к цисплатину (DDP) часто препятствует успешной химиотерапии распространённого рака желудка (РЖ). Целью исследования было изучить роль активирующего транскрипционного фактора 3 (ATF3) в химиорезистентности РЖ.

Методы: Определяли экспрессию ATF3 в клеточных линиях РЖ (MNK45, SGC7901 и BGC823) и устойчивых к цисплатину клетках (SGC7901/DDP и BGC823/DDP). С помощью биоинформатического анализа оценивали экспрессию ATF3 и прогноз у пациентов с РЖ. Изучали устойчивость к цисплатину и ферроптоз после трансфекции клеток ATF3. Также исследовали лежащий в основе этих процессов молекулярный механизм.

Результаты: Уровень транскриптов ATF3 был снижен в клетках и тканях РЖ. Анализ Каплана—Майера выявил положительную связь между экспрессией ATF3 и общей выживаемостью пациентов с РЖ. В частности, в устойчивых к цисплатину клетках SGC7901/DDP и BGC823/DDP уровень ATF3 был ниже, чем в исходных клетках. Повышение экспрессии ATF3 повышало чувствительность устойчивых клеток к цисплатину. На молекулярном уровне в клетках SGC7901/DDP и BGC823/DDP по сравнению с исходными клетками ферроптоз был менее выражен: отмечались более низкие уровни активных форм кислорода, малонового диальдегида и перекисного окисления липидов, а также более высокий уровень внутриклеточного восстановленного глутатиона. Однако повышение экспрессии ATF3 усиливало ферроптоз в клетках SGC7901/DDP и BGC823/DDP. Примечательно, что сверхэкспрессия ATF3 в сочетании с ферроптоз-индукторами эрастином или RSL3 дополнительно усиливала ферроптоз и устойчивость к цисплатину; ингибитор ферроптоза липрокстатин-1, напротив, обращал эффекты ATF3 на ферроптоз и устойчивость к цисплатину. Кроме того, в устойчивых к цисплатину клетках сигнальный путь Nrf2/Keap1/xCT был активирован сильнее, чем в исходных клетках, а повышение экспрессии ATF3 подавляло эту активацию. Восстановление сигналинга Nrf2 отменяло влияние ATF3 на ферроптоз и устойчивость к цисплатину.

Выводы: ATF3 может повышать чувствительность клеток РЖ к цисплатину, индуцируя ферроптоз посредством подавления сигнального пути Nrf2/Keap1/xCT. Эти результаты указывают на перспективный подход к преодолению химиорезистентности при РЖ.