Ингибитор цистеиновых протеаз SN (CST1) подавляет ферроптоз и способствует метастазированию рака желудка, регулируя стабильность белка GPX4 через OTUB1

Метастазирование — важный фактор неблагоприятного прогноза у пациентов с раком желудка, однако молекулярные механизмы такого поведения опухолевых клеток изучены недостаточно. В настоящем исследовании изучена роль ингибитора цистеиновых протеаз SN (цистатина SN, CST1) в метастазировании рака желудка. Мы предположили, что CST1 может регулировать прогрессирование рака желудка посредством воздействия на GPX4 и ферроптоз. Полнодуплексное транскриптомное секвенирование показало, что экспрессия CST1 значительно повышена в метастатической опухоли, а высокая экспрессия CST1 коррелирует с неблагоприятным прогнозом. Полученные данные также подтвердили, что гиперэкспрессия CST1 может значительно усиливать миграцию и инвазию клеток рака желудка in vitro, а также метастазирование рака желудка в печень, лёгкие и брюшину у бестимусных мышей. Кроме того, высокая экспрессия CST1 способствовала эпителиально-мезенхимальному переходу клеток рака желудка. С помощью коиммунопреципитации в сочетании с масс-спектрометрией было подтверждено, что CST1 взаимодействует с GPX4 — ключевым белком, регулирующим ферроптоз. Рекрутируя OTUB1, CST1 уменьшает убиквитинирование GPX4, повышает стабильность этого белка и снижает уровень активных форм кислорода (АФК) внутри клеток, тем самым подавляя ферроптоз и, как следствие, усиливая метастазирование рака желудка. Кроме того, клинические данные показали, что у пациентов с метастатическим раком желудка уровень CST1 значительно повышен в периферической крови и асцитической жидкости; многофакторный регрессионный анализ Кокса продемонстрировал, что CST1 является независимым фактором риска неблагоприятного прогноза при раке желудка. В целом результаты выявили ключевой механизм, посредством которого высокая экспрессия CST1 защищает клетки рака желудка от ферроптоза, способствуя прогрессированию заболевания и метастазированию. CST1 может служить новым онкологическим маркером и потенциальной терапевтической мишенью при метастатическом раке желудка.