Эффекты сочетания финеренона с эмпаглифлозином в модели гипертензивного поражения органов-мишеней

Введение: Нестероидный антагонист минералокортикоидных рецепторов финеренон и ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа продемонстрировали клиническую пользу у пациентов с хронической болезнью почек и сахарным диабетом 2-го типа. Данные о потенциальной пользе комбинированной терапии пока ограничены. Поэтому в доклинической модели гипертензивного поражения органов-мишеней мы изучили кардиоренальную защиту при монотерапии каждым препаратом и при их сочетании.

Методы: Сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность изучали у гипертензивных трансгенных по ренину крыс mRen2, которым вводили N(ω)-нитро-L-аргининметиловый эфир. Самкам в возрасте 10–11 недель (n = 13–17 в группе) в течение не более 7 недель один раз в сутки перорально вводили плацебо, финеренон (1 или 3 мг/кг), эмпаглифлозин (3 или 10 мг/кг) либо комбинацию соответствующих низких доз. К основным конечным точкам относились смертность, протеинурия, концентрации креатинина и мочевой кислоты в плазме, артериальное давление, а также гистологические изменения в сердце и почках.

Результаты: За 7 недель выживаемость крыс, получавших плацебо, составила 50%. Лекарственная терапия обеспечивала различное повышение выживаемости; наиболее выраженный эффект наблюдался при сочетании низких доз препаратов — выживаемость составила 93%. Монотерапия финереноном или эмпаглифлозином снижала протеинурию дозозависимо, тогда как комбинация низких доз обеспечивала раннее, устойчивое и сверхаддитивное снижение протеинурии. Эмпаглифлозин вызывал выраженное дозозависимое увеличение экскреции глюкозы с мочой; совместное применение финеренона на этот эффект не влияло. Через 6 недель комбинация низких доз, но не каждый из препаратов в низкой дозе по отдельности, значительно снижала концентрации креатинина и мочевой кислоты в плазме. Через 5 недель финеренон и комбинация низких доз значительно снижали систолическое артериальное давление. Оба препарата дозозависимо предотвращали фиброз сердца и почек и васкулопатию; по большинству гистологических показателей кардиоренального поражения комбинация низких доз превосходила соответствующие режимы монотерапии.

Выводы: Нестероидная блокада минералокортикоидных рецепторов финереноном и ингибирование натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа эмпаглифлозином обеспечивают сердечно-сосудистую защиту в доклинической модели гипертензивного кардиоренального заболевания. Сочетание этих препаратов с разными механизмами действия в низких дозах эффективно снижало протеинурию и артериальное давление, концентрации креатинина и мочевой кислоты в плазме, выраженность гистологически выявляемых поражений сердца и почек, а также смертность, что указывает на значительный потенциал комбинированного применения у пациентов с кардиоренальными заболеваниями.