Взаимное влияние физиологического pH и химической pKa в рамках физиологически обоснованного моделирования абсорбции, распределения, метаболизма, выведения и токсичности лекарственных препаратов

Введение: Физиологический pH и химическая pKa — две стороны одного явления, определяющего ионизацию лекарственного препарата в организме человека. Уравнение Хендерсона—Хассельбаха и гипотеза pH—распределение составляют теоретическую основу для оценки влияния взаимосвязи pH и pKa на ионизацию лекарственного препарата и, следовательно, на его абсорбцию, распределение, метаболизм, выведение и токсичность (ADMET).

Рассмотренные вопросы: Физиологический pH человека не является постоянным показателем, а представляет собой разнообразное и динамичное состояние, регулируемое различными биологическими механизмами, тогда как химическая pKa, как правило, постоянна и характеризует кислотную диссоциацию лекарственного препарата при различных значениях pH окружающей среды. Несмотря на значительный вклад взаимосвязи pH и pKa в фармакокинетику, фармакодинамику, безопасность и токсичность лекарственных препаратов, соответствующие сведения в литературе разрозненны. В частности, влияние этой взаимосвязи на ADMET лекарственных препаратов не получило надлежащего отражения в физиологически обоснованном фармакокинетическом моделировании (PBPK) и симуляции — мощном инструменте, который всё шире применяется при разработке лекарственных препаратов на основе моделей (MIDD). Неполный учёт взаимодействия физиологического pH и химической pKa в моделях PBPK ограничивает возможности исследователей механистически описывать ADMET лекарственных препаратов.

Мнение экспертов: В этом мини-обзоре обобщены литературные данные о взаимосвязи pH и pKa и её влиянии на ADMET лекарственных препаратов с точки зрения PBPK-моделирования, чтобы создать основу для систематического включения этой взаимосвязи в PBPK-моделирование и симуляцию.