Механизмы ферроптоза и его роль при сахарном диабете 2-го типа

Ферроптоз — новая форма регулируемой клеточной гибели, не связанной с апоптозом. Для него характерно железозависимое накопление перекисей липидов на фоне недостаточной активности редокс-ферментов, прежде всего глутатионпероксидазы 4 (GPX4). RAS-селективный летальный агент 3 (RSL3), эрастин и индуктор ферроптоза 56 (FIN56) вызывают ферроптоз разными путями, воздействуя на функцию GPX4. Ацил-КоА-синтетаза длинноцепочечных жирных кислот 4 (ACSL4), лизофосфатидилхолин-ацилтрансфераза 3 (LPCAT3) и липоксигеназы (LOX) участвуют в образовании перекисей липидов. Белок теплового шока семейства B, член 1 (HSPB1), и ядерный рецепторный коактиватор 4 (NCOA4) регулируют гомеостаз железа, препятствуя ферроптозу, вызванному высокой концентрацией внутриклеточного железа. Ферроптоз широко распространён в организме и участвует как в физиологических, так и в патологических процессах. В патогенезе сахарного диабета он связан с нарушением глюкозостимулированной секреции инсулина (GSIS) и повреждением поджелудочной железы, вызванным мышьяком. Кроме того, взаимное влияние железа и железо-серных (Fe-S) кластеров приводит к накоплению железа в митохондриях, усилению образования активных форм кислорода (ROS), стрессу эндоплазматического ретикулума (ER), нарушению биосинтеза инсулина и ферроптозу клеток. Ферроптоз также участвует в патогенезе осложнений диабета, таких как ишемия миокарда и диабетическая кардиомиопатия (DCM). В этом обзоре обобщены механизмы ферроптоза и, в частности, его связь с сахарным диабетом 2-го типа (T2DM).