SLC7A11/xCT предотвращает гипертрофию сердца посредством ингибирования ферроптоза

Цель: Системная артериальная гипертензия может приводить к неблагоприятной гипертрофии левого желудочка. Патологическая гипертрофия сердца — частая причина сердечной недостаточности. Мы изучили роль ингибитора ферроптоза xCT при гипертрофической кардиомиопатии.

Методы: Экспрессию xCT в сердце мышей и кардиомиоцитах крыс, обработанных ангиотензином II, определяли с помощью количественной ПЦР с обратной транскрипцией в реальном времени (qRT-PCR) и вестерн-блоттинга. Гипертрофию сердца вызывали инфузией ангиотензина II у мышей с нокаутом xCT и мышей дикого типа. У этих животных анализировали артериальное давление, насосную функцию сердца и патологические изменения при ремоделировании сердца. В кардиомиоцитах крыс, обработанных ангиотензином II, исследовали гибель клеток, окислительный стресс и ферроптоз, регулируемый xCT.

Результаты: После инфузии ангиотензина II экспрессия xCT снижалась на 1-е сутки, но повышалась на 14-е сутки на уровнях мРНК и белка. Она также снижалась в кардиомиоцитах, обработанных ангиотензином II, но не в кардиальных фибробластах. Подавление xCT усугубляло гипертрофию кардиомиоцитов и повышало уровни биомаркеров ферроптоза Ptgs2, малонового диальдегида и активных форм кислорода, вызванные ангиотензином II, тогда как сверхэкспрессия xCT препятствовала этим неблагоприятным эффектам. Кроме того, нокаут xCT усугублял вызванные ангиотензином II фиброз, гипертрофию и дисфункцию сердца у мышей. Ферростатин-1, ингибитор ферроптоза, уменьшал усиление гипертрофии кардиомиоцитов, обусловленное подавлением xCT в культивируемых клетках крыс или устранением xCT у мышей.

Выводы: xCT подавляет гипертрофию сердца, опосредованную ангиотензином II, блокируя ферроптоз. Поэтому усиление активности xCT может стать новым методом лечения гипертрофических заболеваний сердца.