Тагитинин C индуцирует ферроптоз в клетках колоректального рака посредством сигнального пути PERK–Nrf2–HO-1

Колоректальный рак (КРР) — распространённая злокачественная опухоль органов пищеварительной системы. Однако эффективность хирургического лечения и химиотерапии ограничена. Ферроптоз представляет собой зависимую от железа и активных форм кислорода (АФК) форму регулируемой клеточной смерти и играет важную роль в подавлении опухолевого роста. Индукторы ферроптоза интенсивно изучаются как новый перспективный подход к лечению опухолей, устойчивых к терапии. Цель настоящего исследования — изучить механизм действия тагитинина C (TC), природного соединения, как нового индуктора ферроптоза, подавляющего рост опухоли.

Ответ клеток КРР на тагитинин C оценивали с помощью тестов на жизнеспособность клеток, клоногенного роста, миграции в системе Transwell, анализа клеточного цикла и апоптоза. Также применяли молекулярные методы, включая вестерн-блоттинг, секвенирование РНК, количественную ПЦР в реальном времени и иммунофлуоресценцию.

Тагитинин C — сесквитерпеновый лактон, выделенный из Tithonia diversifolia, — подавлял рост клеток колоректального рака, включая клетки HCT116, и вызывал формирование окислительного клеточного микроокружения, приводившего к ферроптозу клеток HCT116. Ферроптоз, индуцированный тагитинином C, сопровождался снижением уровня глутатиона (GSH) и усилением перекисного окисления липидов. Механистически тагитинин C вызывал стресс эндоплазматического ретикулума и окислительный стресс, активируя транслокацию ядерного фактора 2, связанного с эритроидным фактором 2 (Nrf2), в ядро. Экспрессия гемоксигеназы-1 (HO-1), эффекторного гена Nrf2, при лечении тагитинином C значительно повышалась. Увеличение экспрессии HO-1 приводило к повышению пула лабильного железа, что усиливало перекисное окисление липидов. Кроме того, тагитинин C проявлял синергичный противоопухолевый эффект в сочетании с эрастином.

Таким образом, получены доказательства того, что тагитинин C индуцирует ферроптоз в клетках колоректального рака и оказывает синергичный эффект в сочетании с эрастином. Механистически тагитинин C вызывает ферроптоз посредством активации сигнального пути PERK–Nrf2–HO-1, опосредованной стрессом эндоплазматического ретикулума. Тагитинин C, идентифицированный как новый индуктор ферроптоза, может оказаться эффективным химиосенсибилизатором, расширяющим эффективность и спектр действия химиотерапевтических препаратов.