Диета с высоким содержанием жиров и холестерина не вызывает атеросклероз у мышей с дефицитом Δ6-десатуразы жирных кислот и нарушенным синтезом омега-3- и омега-6-полиненасыщенных жирных кислот

Цель: Повышенное соотношение омега-6- и омега-3-полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) в современном западном рационе рассматривается как важный эпигенетический пищевой фактор патогенеза ряда заболеваний образа жизни, метаболического синдрома, сердечно-сосудистых заболеваний, болезней центральной нервной системы и нарушений репродуктивной функции у женщин и мужчин. Влияние пищевых омега-3- и омега-6-ПНЖК на развитие дислипопротеинемии и атеросклероза интенсивно изучается уже несколько десятилетий. Гомеостаз клеточного пула омега-3- и омега-6-ПНЖК поддерживается их синтезом из незаменимых жирных кислот (НЖК) — линолевой и α-линоленовой кислот — и поступлением с пищей. В этом исследовании для изучения молекулярных основ предполагаемого защитного действия пищевых омега-3- и омега-6-ПНЖК (западного рациона) при развитии многофакторной дислипопротеинемии и атеросклероза использовали ауксотрофных мышей с дефицитом Δ6-десатуразы жирных кислот (FADS2) (fads2−/−) — подходящую модель для строгих экспериментов с контролируемым кормлением. Исследовали метаболическую ось «эндоплазматический ретикулум (ЭПР) печени — сывороточные липопротеины (ЛП) — стенка аорты». Кроме того, оценивали влияние инактивации локуса fads2 и прекращения синтеза ПНЖК на развитие и прогрессирование распространённого атеросклероза у двух линий мышей с нарушенным холестериновым обменом: apoe−/− и ldlr−/−, а также у двойных мутантов fads2−/− × apoe−/− и fads2−/− × ldlr−/−.

Методы: Когорты мышей +/+ и fads2−/− длительно получали один из двух рационов: а) стандартный рацион без ПНЖК, содержащий только НЖК, необходимые для жизнедеятельности; б) рацион с высоким содержанием жиров и холестерина (HFHC), имитирующий атерогенный «западный» рацион человека. Для изучения влияния дефицита синтеза ПНЖК на развитие и прогрессирование атеросклероза у гиперхолестеринемических мышей apoe−/− и ldlr−/−, получавших стандартный рацион без ПНЖК или длительно рацион HFHC, создали двойные мутантные линии fads2−/− × apoe−/− и fads2−/− × ldlr−/−. Оценивали ключевые молекулярные, биохимические и клеточные взаимосвязи между изменениями липидомов мембранных систем ЭПР и комплекса Гольджи — мест синтеза липидов, фосфолипидного монослоя и нейтрального липидного ядра липидных капель, профилями сывороточных ЛП и клеточными реакциями в стенке аорты.

Результаты: Дефицит синтеза омега-3- и омега-6-ПНЖК у мышей fads2−/− приводил к а) гипохолестеринемии и гипотриглицеридемии; б) дислипопротеинемии со сдвигом профиля ЛП от преимущественного содержания липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) к липопротеинам, обогащённым липопротеинами очень низкой плотности (ЛПОНП); в) изменению структуры липидных капель в печени. г) Длительное кормление рационом HFHC не вызывало образования атеросклеротических бляшек в дуге, грудном и брюшном отделах аорты мышей fads2−/− с дефицитом ПНЖК. В двойных мутантных линиях fads2−/− × apoe−/− и fads2−/− × ldlr−/− локус fads2 был инактивирован, что устраняло системный синтез ПНЖК.

Выводы: Дефицит омега-3- и омега-6-ПНЖК у мутантов fads2−/− нарушает метаболизм липидов в печени, вызывает гипохолестеринемию и гипотриглицеридемию и делает этих мышей устойчивыми к длительному воздействию атерогенного рациона HFHC. Ни стандартный рацион без ПНЖК, ни длительное кормление рационом HFHC не влияли на гиперхолестеринемию и образование, размер и распределение атеросклеротических бляшек в аорте, вызванные дефицитом ApoE или рецептора ЛПНП. Полученные данные позволяют предположить, что отсутствие ПНЖК, являющихся высокочувствительными к аутоокислению химическими мишенями, ослабляет воспалительные реакции и образование атеросклеротических поражений. Совокупность результатов и представлений о молекулярных основах плейотропных функций ПНЖК указывает на необходимость дифференцированно оценивать их как потенциально вредные или полезные факторы на протяжении жизни, что важно для обоснования рекомендаций по питанию.