Биоизостеры фенильного кольца: современные стратегические подходы к оптимизации лидирующих соединений и разработке лекарств

Бензольное кольцо — наиболее распространённая циклическая структура в зарегистрированных лекарственных препаратах. Это подчёркивает его исторически широкое применение в разработке лекарств: как фармакофора или как каркаса, обеспечивающего пространственное расположение фармакофорных элементов. Однако анализ практики медицинской химии в начале XXI века показал, что повсеместное использование фенильных колец — одна из важных причин неудовлетворительных физико-химических свойств перспективных молекул, из-за которых их сложнее разрабатывать в качестве эффективных лекарств. В этом обзоре обсуждаются принципы создания и применение биоизостерических замен фенильного кольца, позволяющих решать ряд проблем, часто возникающих при оптимизации лидирующих соединений. Влияние таких замен на свойства соединения зависит от контекста, однако биоизостерическая замена может повысить активность, растворимость и метаболическую стабильность, а также снизить липофильность, связывание с белками плазмы, вероятность фосфолипидоза и ингибирование ферментов цитохрома P450 и канала hERG.