Биоэквивалентность фиксированной комбинации мацитентана и тадалафила и влияние пищи: адаптивный дизайн исследования в условиях пандемии COVID-19

Пандемия COVID-19 вынудила изменить проведение клинических исследований с учетом введенных ограничений. В данном исследовании часть, посвященную биоэквивалентности, не удалось провести по плану. Целью исследования было с помощью адаптивного дизайна оценить биоэквивалентность тадалафила в таблетках фиксированной комбинации мацитентана и тадалафила с отдельными таблетками мацитентана и тадалафила, поставленными из Канады, а также изучить влияние пищи на фармакокинетику фиксированной комбинации у здоровых добровольцев. В одноцентровое открытое рандомизированное перекрестное исследование фазы 1 с однократным приемом препарата, состоявшее из двух частей и двух периодов, включили 62 добровольца. Биоэквивалентность тадалафила в составе фиксированной комбинации мацитентана и тадалафила (10/40 мг) с отдельными таблетками мацитентана (10 мг) и тадалафила (40 мг) оценивали по фармакокинетическим показателям натощак. Влияние пищи на фиксированную комбинацию оценивали после приема препарата натощак и вместе с пищей. Натощак 90% доверительные интервалы для отношений геометрических средних находились в пределах допустимых значений биоэквивалентности для тадалафила и мацитентана. При приеме пищи и натощак 90% доверительные интервалы для отношений геометрических средних площади под кривой «концентрация — время» также находились в пределах допустимых значений биоэквивалентности. Однако 90% доверительные интервалы для отношений геометрических средних максимальной концентрации мацитентана и тадалафила в плазме выходили за пределы этих значений. У одного участника, получавшего фиксированную комбинацию в части исследования, посвященной биоэквивалентности, развилась серьезная нежелательная реакция — транзиторная ишемическая атака. Для преодоления ограничений, обусловленных пандемией, применили адаптивный дизайн исследования и показали, что таблетка фиксированной комбинации биоэквивалентна комбинации отдельных препаратов мацитентана и тадалафила, поставленных из Канады. Клинически значимых различий фармакокинетических показателей при приеме натощак и вместе с пищей не выявлено; фиксированную комбинацию можно принимать независимо от еды. Прием фиксированной комбинации натощак и вместе с пищей переносился хорошо; клинически значимых различий профилей безопасности между группами лечения не выявлено. Номер NCT: NCT04235270.