Нейровоспаление, опосредованное ФНО, связано с некроптозом нейронов в гиппокампе при болезни Альцгеймера

Патогенетические механизмы гибели и дисфункции нейронов при болезни Альцгеймера (БА) остаются неясными. Вместе с тем хроническое нейровоспаление может запускать или усиливать повреждение нейронов. Цитокины семейства фактора некроза опухоли (ФНО) участвуют во многих системных хронических воспалительных и дегенеративных заболеваниях и относятся к ключевым медиаторам нейровоспаления. ФНО связывается с рецепторами TNFR1 и TNFR2, активируя разнообразные клеточные ответы, которые могут быть нейропротективными или нейродегенеративными. В частности, в условиях воспаления ФНО способен индуцировать запрограммированный некроз, или некроптоз. Хотя активация некроптоза недавно была продемонстрирована в головном мозге пациентов с БА, его значение для утраты нейронов при БА и роль сигнального пути ФНО остаются неясными. Мы выявили повышение экспрессии нескольких белков сигнального пути некроптоза, опосредованного ФНО и TNFR1, в посмертном мозге пациентов с БА, о чём свидетельствовало фосфорилирование RIPK3 и MLKL, преимущественно наблюдавшееся в пирамидных нейронах поля CA1. Плотность нейронов, положительных по phosphoRIPK3 и phosphoMLKL, обратно коррелировала с общей плотностью нейронов и демонстрировала значимый половой диморфизм в когорте пациентов с БА. Кроме того, по сравнению с контрольным мозгом в мозге пациентов с БА не наблюдалось значимой активации апоптотических сигнальных путей. Воздействие ФНО на глутаматергические нейроны человека, полученные из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, усиливало некроптотическую гибель клеток при подавлении апоптоза; этот эффект значимо уменьшался под действием низкомолекулярных ингибиторов RIPK1, RIPK3 и MLKL. В посмертном мозге пациентов с БА и в нейронах человека, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, в ответ на ФНО мы выявили изменённую экспрессию белков комплекса ESCRT III, который недавно был предложен в качестве антагониста некроптоза и возможного механизма выживания клеток после запуска некроптоза. В совокупности полученные результаты позволяют предположить, что утрата нейронов при БА обусловлена скорее ФНО-опосредованным некроптозом, чем апоптозом; на разные этапы этого сигнального пути можно воздействовать терапевтически.