Молекулярные механизмы окислительного стресса при астме

Лёгкие подвергаются воздействию активных форм кислорода (АФК), образующихся при вдыхании кислорода, а также дыма и других загрязнителей воздуха. Клеточный метаболизм и NADPH-оксидазы (Nox) генерируют небольшие количества внутриклеточных АФК, которые выступают посредниками передачи сигналов, индуцируя окислительные модификации гистонов, ферментов и факторов транскрипции. Редокс-сигналинг также регулируется локализованными образованием и распознаванием АФК в митохондриях, эндоплазматическом ретикулуме (ЭПР) и внутри ядра. Низкий уровень внутриклеточных АФК поддерживается благодаря действию комплекса ферментных и неферментных антиоксидантов. Астма представляет собой гетерогенное воспалительное заболевание дыхательных путей с различными иммунными эндотипами, включая атопический или неатопический иммунный ответ типа Th2, ассоциированный с эозинофилией, и не-Th2-ответ, связанный с нейтрофилией. Воспалительный ответ при астме сопровождается ремоделированием и гиперреактивностью дыхательных путей. Избыточная продукция АФК инфильтрирующими иммунными клетками, особенно эозинофилами и нейтрофилами, в сочетании с нарушением антиоксидантной защиты приводит к развитию окислительного стресса при астме. Окислительный стресс усиливается при тяжёлой астме и обострениях, а также под воздействием загрязнения воздуха и ожирения; он вызывает окислительное повреждение тканей, поддерживая воспаление и гиперреактивность дыхательных путей. Кроме того, нарушение регуляции активности Nox, дисфункция митохондрий, стресс ЭПР и/или окислительное повреждение ДНК, возникающие под воздействием раздражителей, медиаторов воспаления или ожирения, могут приводить к редокс-зависимым изменениям клеточной сигнализации. АФК играют центральную роль в опосредованном эпителием дыхательных путей распознавании, развитии врождённого и адаптивного иммунного ответа, а также ремоделировании и гиперреактивности дыхательных путей. Тем не менее антиоксидантные соединения оказались клинически неэффективными в качестве препаратов для лечения астмы, отчасти из-за проблем со стабильностью и метаболизмом in vivo. Компартментализация образования и распознавания АФК, а также их роль в гомеостатических реакциях и действии глюкокортикостероидов и агонистов β2-адренергических рецепторов создают дополнительные сложности для разработки антиоксидантной терапии. Ингибиторы Nox и антиоксиданты, направленные в митохондрии, проходят клиническую разработку для лечения ряда заболеваний, однако при астме их пока не изучали. Более глубокое понимание сложной роли АФК в патогенезе астмы позволит выявить новые возможности для разработки более таргетной и эффективной редокс-терапии.