Физиология GLP-1 как основа фармакотерапии ожирения

Введение: Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) усиливают глюкозозависимую секрецию инсулина, снижают секрецию глюкагона и замедляют опорожнение желудка, что позволило успешно разработать их для лечения сахарного диабета 2 типа (СД2). Эти препараты также подавляют потребление пищи и снижают массу тела, что послужило основанием для изучения агонистов рецепторов ГПП-1 в лечении ожирения.

Обзор: Рассмотрена физиология действия ГПП-1 в регуляции потребления пищи у животных и человека, в частности значение ГПП-1 кишечного и мозгового происхождения для контроля питания и массы тела. Описаны широкое распределение и функции различных популяций рецепторов ГПП-1 в центральной и вегетативной нервной системе; подчёркнуто значение путей, регулирующих энергозатраты, в доклинических исследованиях и снижения потребления пищи у животных и человека. Сопоставлен и рассмотрен относительный вклад афферентных волокон блуждающего нерва и популяций клеток центральной нервной системы, экспрессирующих рецепторы ГПП-1, в физиологическое снижение потребления пищи и анорексигенный ответ на агонисты рецепторов ГПП-1. Обсуждены основные данные, обеспечившие разработку двух препаратов этой группы для лечения ожирения: лираглутида в дозе 3 мг 1 раз в сутки и семаглутида в дозе 2,4 мг 1 раз в неделю. Наконец, рассмотрены новые данные, потенциально обосновывающие сочетание ГПП-1 с дополнительными пептидными фрагментами в составе одномолекулярных мультиагонистов, а также в комбинациях с фиксированными дозами.

Основные выводы: Способность ГПП-1 снижать потребление пищи и массу тела в значительной степени сохраняется у страдающих ожирением животных и людей, как подростков, так и взрослых. Чётко охарактеризованные механизмы действия ГПП-1 через единственный рецептор, сопряжённый с G-белком, в сочетании с обширной базой данных по безопасности агонистов рецепторов ГПП-1 у пациентов с СД2 позволяют с большей уверенностью рассматривать длительное применение этих препаратов у людей с ожирением и множественными сопутствующими заболеваниями. Агонисты рецепторов ГПП-1 могут быть эффективны и при состояниях, ассоциированных с ожирением, включая сердечно-сосудистые заболевания и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ). Постепенное повышение эффективности агонистов рецепторов ГПП-1 позволяет предположить, что в ближайшем будущем препараты на основе ГПП-1 смогут конкурировать с бариатрической хирургией как полноценные варианты лечения ожирения и его осложнений.