Выбор подходящего инструмента для генетической инженерии: клинические уроки применения Т-клеток с химерными антигенными рецепторами

Модификация Т-клеток генами, кодирующими химерные антигенные рецепторы (CAR-T-клетки), открывает значительные перспективы для лечения злокачественных новообразований из В-клеток. Следующая серьёзная задача — успешное применение терапии CAR-T-клетками при других типах опухолей, в том числе солидных. По мере перехода от CAR-T-клеток второго поколения к клеткам новых поколений с несколькими генетическими модификациями разрабатываются более сложные методы и инструменты для генетической инженерии Т-клеток. Для модификации CAR-T-клеток традиционно используют вирусные векторы, особенно γ-ретровирусы и лентивирусы, благодаря высокой эффективности трансдукции. Однако широкому внедрению этих методов в клиническую практику препятствуют ограниченный объём переносимого генетического материала, высокая стоимость производства в соответствии с требованиями надлежащей производственной практики (GMP) и строгие нормативные требования. Для преодоления этих ограничений на доклиническом и клиническом этапах изучают различные невирусные подходы, включая системы транспозон/транспозаза, электропорацию мРНК и невстраивающиеся ДНК-наноструктуры. Для модификации CAR-T-клеток также оценивают инструменты редактирования генома, позволяющие эффективно выключать определённые гены и/или направленно встраивать в геном CAR и/или другие трансгены. В этом обзоре обсуждается разработка вирусных и невирусных векторов для получения CAR-T-клеток с акцентом на их преимущества и ограничения. Также рассматриваются уроки, извлечённые из клинических исследований с применением различных инструментов генетической инженерии, особенно в отношении безопасности и эффективности.