Nrf2 для защиты от образования активных форм кислорода и повреждения митохондрий при поражении сердца

Инфаркт миокарда — наиболее распространённая форма острого коронарного синдрома. Закупорка коронарной артерии вследствие тромбообразования приводит к ишемии и последующей гибели клеток посредством некроза, апоптоза, некроптоза и ферроптоза. Реvascularизация с помощью аортокоронарного шунтирования или чрескожного коронарного вмешательства в сочетании с фармакотерапией эффективно уменьшает выраженность симптомов и снижает смертность. Однако повреждённые митохондрии, НАДФН-оксидазы, ксантиноксидаза и воспаление становятся источниками активных форм кислорода (АФК). Нарушение функции митохондрий проявляется снижением метаболической активности, усилением образования АФК, повышением проницаемости мембран и выходом митохондриальных белков в цитоплазму. Оксидативный стресс активирует транскрипционный фактор Nrf2, который, в свою очередь, регулирует экспрессию митофузина 2 (Mfn2) и генов протеасомы. Повышение экспрессии Mfn2 и подавление деления митохондрий вследствие снижения уровня белка Drp1 за счёт протеасомной деградации способствуют гиперфузии митохондрий. Повреждённые митохондрии могут удаляться посредством митофагии, опосредованной убиквитинированием с участием Parkin или p62. Митохондриальный биогенез компенсирует утрату митохондрий, но требует репликации митохондриальной ДНК, а также инициации транскрипции или трансляции митохондриальных генов. Экспериментальные данные свидетельствуют о роли Nrf2 в митофагии посредством усиления экспрессии генов PINK1 или p62, а также в митохондриальном биогенезе за счёт влияния на экспрессию PGC-1α, NResF1, NResF2, TFAM и митохондриальных генов. Оксидативный стресс активирует Nrf2 посредством отсоединения Keap1, синтеза белка de novo и транслокации в ядро, связанной с инактивацией GSK3β. Механизм активации Nrf2, опосредованный Keap1, был использован для активации Nrf2 малыми молекулами природного происхождения; некоторые из них, как показано, способны защищать митохондрии. Совокупность данных подтверждает важную роль Nrf2 в защите митохондрий, а также сохранении и восстановлении энергетического обмена после повреждения тканей.