Сигнальные пути АФК/PI3K/Akt и Wnt/β-катенин активируют индуцированное HIF-1α метаболическое перепрограммирование, обусловливающее резистентность колоректального рака к 5-фторурацилу

Введение: Приобретённая резистентность к 5-фторурацилу (5-ФУ) остаётся серьёзной клинической проблемой при колоректальном раке (КРР), а попытки разработать таргетные препараты для её преодоления пока не увенчались успехом. Метаболическое перепрограммирование — один из ключевых признаков рака; оно способствует формированию ряда свойств опухоли, в том числе химиорезистентности. Изменения метаболизма глюкозы при резистентности КРР к 5-ФУ не изучены, а роль нарушений обмена глюкозы в формировании такой резистентности остаётся недостаточно ясной.

Методы: Создали три независимые клеточные модели КРР с приобретённой резистентностью к 5-ФУ. Метаболизм глюкозы оценивали по утилизации глюкозы и лактата, экспрессии на уровне РНК и белка ферментов, участвующих в обмене глюкозы, и изменениям содержания промежуточных метаболитов. Уровень белка гипоксия-индуцируемого фактора 1α (HIF-1α) в первичных опухолях и циркулирующих опухолевых клетках пациентов с КРР определяли методами иммуногистохимии и иммунофлуоресценции. В клеточных моделях с помощью лентивирусной системы добились стабильного подавления экспрессии гена HIF1A. Влияние подавления HIF1A и фармакологического ингибирования на резистентность КРР к 5-ФУ оценивали в моделях in vitro и in vivo.

Результаты: Подробно охарактеризованы нарушения обмена глюкозы при резистентности КРР к 5-ФУ. Усиление гликолиза и пентозофосфатного пути в опухолевых клетках было связано с повышением экспрессии HIF-1α. Индуцированное HIF-1α метаболическое перепрограммирование обусловливало резистентность КРР к 5-ФУ. Экспрессия HIF-1α была повышена в резистентных клеточных линиях и клинических образцах; её высокий уровень был связан с неэффективностью химиотерапии аналогами фторурацила и низкой выживаемостью пациентов с КРР. Повышение экспрессии HIF-1α при резистентности КРР к 5-ФУ происходило независимо от уровня кислорода — за счёт активации сигнального пути PI3K/Akt под действием активных форм кислорода (АФК) и аномальной активации β-катенина в ядре. Подавление экспрессии гена HIF1A и фармакологическое ингибирование HIF-1α восстанавливали чувствительность КРР к 5-ФУ.

Выводы: HIF-1α может служить биомаркером резистентности КРР к 5-ФУ. Сочетание 5-ФУ с воздействием на HIF-1α может стать эффективной стратегией лечения резистентного КРР.