Передача сигналов через рецепторы GLP-1 и GIP в бета-клетках: обзор взаимодействия рецепторов и совместной стимуляции

Рецептор глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1R) и рецептор глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIPR) относятся к рецепторам, сопряжённым с G-белком, класса B1; их активируют соответственно гормоны желудочно-кишечного тракта GLP-1 и GIP. В бета-клетках поджелудочной железы активация обоих рецепторов повышает уровень циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и стимулирует глюкозозависимую секрецию инсулина. Применяемые в клинической практике агонисты GLP-1R — дулаглутид, лираглутид, эксенатид и семаглутид — представляют собой расширяющийся класс препаратов, оказывающих благоприятное действие у людей с сахарным диабетом 2-го типа и/или ожирением. В последние годы появился ещё один класс препаратов — двойные агонисты GLP-1R/GIPR. Особенно перспективным для улучшения контроля гликемии и снижения массы тела при сахарном диабете 2-го типа считается пептидный двойной агонист тирзепатид. Механизм действия тирзепатида включает функционально селективную передачу сигналов через GLP-1R, а также мощную активацию GIPR. Поскольку последствия одновременного воздействия на эти близкородственные рецепторы сложно изучать in vivo, фармакодинамические механизмы и внутриклеточные сигнальные пути двойных агонистов GLP-1R/GIPR в целом остаются не до конца изученными. В этом обзоре представлены индивидуальные сигнальные пути GLP-1R и GIPR в бета-клетках поджелудочной железы с акцентом на общие для обоих рецепторов пути, а также рассмотрены последствия совместной активации GLP-1R и GIPR с учётом недавно разработанных препаратов, активирующих оба рецептора.