Мелатонин уменьшает вызванное доксорубицином окислительное повреждение митохондрий и ферроптоз в кардиомиоцитах за счёт регуляции экспрессии YAP

Доксорубицин (Dox) — высокоэффективный препарат для лечения рака. Однако его кардиотоксичность ограничивает клиническое применение. Несмотря на усилия по поиску защитных стратегий, неудовлетворительные исходы указывают на необходимость разработки новых методов лечения. Мелатонин (Mel), являющийся мощным антиоксидантом митохондрий, как было показано, оказывает кардиопротекторное действие при различных сердечно-сосудистых заболеваниях. В настоящее время механизм этого защитного действия изучен недостаточно. В настоящем исследовании для изучения механизмов ослабления мелатонином кардиотоксичности, вызванной доксорубицином, были созданы модели кардиотоксичности, индуцированной доксорубицином, на кардиомиоцитах H9c2, рыбках данио-рерио и крысах линии SD. Эксперименты in vivo и in vitro показали, что доксорубицин значительно снижал жизнеспособность клеток H9c2, вызывал апоптоз и повреждение миокарда, а также существенно повышал экспрессию фосфорилированного YAP (p-YAP) и снижал экспрессию YAP. Кроме того, доксорубицин значительно повышал экспрессию белка ACSL4, связанного с ферроптозом, и снижал экспрессию GPX4. Интересно, что после лечения мелатонином эти эффекты доксорубицина нивелировались, что указывает на опосредованность защитного действия мелатонина при повреждении кардиомиоцитов регуляцией ферроптоза. Далее для снижения уровня экспрессии YAP in vitro использовали малую интерферирующую РНК YAP (YAP-siRNA), а in vivo — вертепорфин (Ver). Результаты показали, что снижение экспрессии YAP устраняло защитное действие мелатонина, включая его влияние на апоптоз, перекисное окисление липидов в митохондриях и ферроптоз. В совокупности эти результаты свидетельствуют о том, что мелатонин регулирует ферроптоз посредством воздействия на экспрессию YAP и тем самым противодействует кардиотоксичности, вызванной доксорубицином.