Активация ферроптоза остеобластов через сигнальный путь METTL3/ASK1–p38 при диабетической потере костной массы, индуцированной высоким содержанием глюкозы и жиров (HGHF)

Сахарный диабет (СД) и остеопороз — два распространённых заболевания, между которыми может существовать причинно-следственная связь, поскольку у пациентов с СД значительно повышен риск остеопоротических переломов. Однако патофизиология диабетического остеопороза до сих пор изучена недостаточно. Известно, что перегрузка железом приводит к потере костной массы и тесно связана с остеопорозом. В настоящем исследовании мы предположили, что высокое содержание глюкозы и жиров (HGHF) может вызывать ферроптоз остеобластов и тем самым участвовать в патогенезе диабетического остеопороза, а также изучили возможные молекулярные механизмы этого процесса. В модели диабета у крыс, созданной с помощью кормления пищей с высоким содержанием глюкозы и жиров с последующей однократной внутрибрюшинной инъекцией низкой дозы стрептозоцина, уровень ферритина в сыворотке — биомаркера запасов железа в организме — был значительно повышен. По сравнению с нормальными крысами в костной ткани животных с диабетической потерей костной массы наблюдалось выраженное снижение экспрессии SLC7A11 и GPX4 — белков-маркеров, подавляющих ферроптоз. В клеточной модели остеобластов обработка преостеобластических клеток MC3T3-E1 высокой концентрацией глюкозы и пальмитиновой кислотой (HGPA) не только подавляла дифференцировку и минерализацию остеобластов, но и вызывала связанную с ферроптозом гибель клеток. Анализ mA-seq показал, что уровень mA-метилирования ASK1 в обработанных HGPA клетках был выше в 80,9 раза. В этих клетках также значительно повышалась экспрессия фосфорилированных ASK1 и p38. Нокаут METTL3 (methyltransferase-like 3), одной из основных mA-метилтрансфераз, в клетках MC3T3-E1 не только устранял индуцированную HGPA активацию сигнального пути ASK1–p38, но и снижал выраженность ферроптоза. Таким образом, индуцированный HGHF ферроптоз остеобластов может быть основной причиной остеопороза при СД вследствие активации сигнального пути METTL3/ASK1–p38, а подавление ферроптоза в остеобластах может стать потенциальной терапевтической стратегией лечения диабетического остеопороза.666