Итаконат подавляет ферроптоз макрофагов через сигнальные пути Nrf2 при остром повреждении лёгких, вызванном сепсисом

Итаконат — метаболит, образующийся при активации макрофагов в условиях воспаления; его участие в иммунорегуляции, окислительном стрессе и перекисном окислении липидов подробно описано. Ферроптоз — форма регулируемой клеточной гибели, зависящая от железа и гидроперекисей липидов, — играет важную роль в развитии острого повреждения лёгких (ОПЛ), вызванного сепсисом. Однако связь между итаконатом и ферроптозом остаётся неясной. Цель исследования — изучить влияние итаконата на ферроптоз при сепсис-индуцированном ОПЛ. В экспериментах in vivo мышам вводили липополисахарид (ЛПС; 10 мг/кг) и через 12 ч оценивали модель экспериментального сепсиса. Анализ дифференциальной экспрессии генов выявил значимые изменения экспрессии генов, связанных с ферроптозом, после предварительного введения итаконата. 4-октилитаконат (4-OI) — проникающее через клеточную мембрану производное эндогенного итаконата — значительно уменьшал повреждение лёгких, повышал уровень глутатионпероксидазы 4 (GPX4) и снижал уровни простагландин-эндопероксидсинтазы 2 (PTGS2), малонового диальдегида (MDA) и липидных активных форм кислорода, индуцированные ЛПС. В экспериментах in vitro и 4-OI, и ферростатин-1 подавляли вызванное ЛПС перекисное окисление липидов и повреждение макрофагов THP-1. Установлено, что 4-OI подавлял зависимое от GPX4 перекисное окисление липидов за счёт усиления накопления и активации Nrf2. Подавление экспрессии Nrf2 устраняло антиферроптотический эффект 4-OI в клетках THP-1. Кроме того, защитное действие 4-OI при ОПЛ исчезало у мышей с нокаутом Nrf2. Таким образом, ферроптоз — один из ключевых механизмов развития сепсис-индуцированного ОПЛ. Итаконат может стать перспективным средством для лечения ОПЛ за счёт подавления ферроптоза.