Интерлейкин-8: эволюционирующий хемокин

В начале 1980-х годов несколько лабораторий ошибочно сообщали, что частично очищенный интерлейкин-1 (ИЛ-1) обладает хемотаксической активностью в отношении нейтрофилов. Однако дальнейшие исследования, проведенные нами, показали, что наш очищенный ИЛ-1 не обладал нейтрофильной хемотаксической активностью и что эту активность в кондиционированных средах моноцитов человека, стимулированных липополисахаридом, можно было четко отделить от активности ИЛ-1 при гель-фильтрации на ВЭЖХ. Это побудило Teizo Yoshimura и Kouji Matsushima очистить моноцитарный нейтрофильный хемотаксический фактор (MDNCF), присутствующий в кондиционированных средах с липополисахаридом, и молекулярно клонировать кДНК MDNCF. Было показано, что белок MDNCF (позднее переименованный в ИЛ-8, а затем получивший название CXCL8) сначала синтезируется в виде предшественника, содержащего 99 аминокислотных остатков, после чего сигнальный пептид отщепляется, и секретируется биологически активный ИЛ-8 длиной 72 аминокислоты (остатки 28–99). ИЛ-8 содержит четыре остатка цистеина, образующие две дисульфидные связи, и 14 основных аминокислотных остатков, что обусловливает его выраженно основной характер и связывание с гепарансульфат-протеогликаном. Ген ИЛ-8 состоит из 4 экзонов и 3 интронов. ИЛ-8 продуцируется различными типами клеток при воспалении. 5'-фланкирующий участок гена ИЛ-8 содержит несколько сайтов связывания ядерных факторов, и NF-κB в сочетании с AP-1 или C/EBP синергически активирует ген ИЛ-8 в ответ на ИЛ-1 и ФНОα. У человека для ИЛ-8 существуют два рецептора — CXCR1 и CXCR2, относящиеся к γ-субсемейству 7-трансмембранных рецепторов, сопряженных с G-белком, родственных родопсину. У грызунов экспрессируется CXCR2, но ИЛ-8 не вырабатывается; вместо него они продуцируют многочисленные гомологи. После связывания ИЛ-8 с рецептором β- и γ-субъединицы G-белка высвобождаются из Gα (Gαi2 в нейтрофилах) и активируют PI3Kγ, PLCβ2/β3, PLA2 и PLD. Gαi2 ингибирует аденилатциклазу, снижая уровень цАМФ. Ниже по пути от β- и γ-субъединиц действуют малые ГТФазы Ras/Rac/Rho/cdc42/Rap1, PKC и AKT (PKB), которые регулируют адгезию клеток, полимеризацию актина, образование мембранных выростов и, в конечном итоге, миграцию клеток. Активация PLCβ приводит к образованию IP3 и мобилизации Ca, образованию DAG с активацией протеинкиназы C, что ведет к экзоцитозу гранул и респираторному взрыву. На Международном симпозиуме по новым нейтрофильным хемотаксическим активирующим полипептидам в Лондоне (Великобритания) в 1989 году MDNCF был переименован в интерлейкин-8 (ИЛ-8). Открытие ИЛ-8 побудило нас также очистить и молекулярно клонировать кДНК MCAF/MCP-1, ответственного за хемотаксис моноцитов, а другие группы — идентифицировать большое семейство хемотаксических цитокинов, способных привлекать другие типы лейкоцитов. В 1992 году большинство исследователей, внесших вклад в открытие этого нового семейства хемотаксических цитокинов, собрались в Бадене, Австрия, и согласились назвать это семейство «хемокинами», а затем утвердили номенклатуру CXCL/CCL и CXCR/CCR. Открытие хемокинов позволило решить давнюю загадку механизма селективной инфильтрации лейкоцитов в воспаленные ткани и дало молекулярную основу для миграции клеток иммунной и кроветворной систем и их взаимодействий как в физиологических, так и в патологических условиях. К нашему удивлению, в свете недавно выявленных многофункциональных свойств ИЛ-8 эволюционировал из хемоаттрактанта нейтрофилов в перспективную терапевтическую мишень при широком спектре воспалительных и неопластических заболеваний. Сначала ИЛ-8 был охарактеризован как хемоаттрактант нейтрофилов при остром воспалении, а затем было показано, что он также обладает хемотаксическим действием в отношении эндотелиальных клеток и играет важную роль в ангиогенезе. Эти две активности ИЛ-8 усиливают его стимулирующее влияние на рост опухоли. Этому способствуют и более поздние данные о том, что ИЛ-8 оказывает стимулирующее действие на стволовые клетки и, следовательно, может непосредственно поддерживать рост экспрессирующих рецептор раковых стволовых клеток. ИЛ-8, взаимодействуя со стволовыми и клетками-предшественниками костного мозга, также способен мобилизовать и высвобождать гематопоэтические клетки в периферический кровоток. Сюда входит мобилизация нейтрофильных миелоидных супрессорных клеток (N-MDSC) для инфильтрации опухолей, что дополнительно способствует иммунному ускользанию опухоли. Наконец, способность ИЛ-8 индуцировать трансдифференцировку эпителиальных опухолевых клеток в мезенхимальный фенотип (ЭМП) повышает злокачественность опухолей, способствуя их метастазированию и устойчивости к химиотерапевтическим препаратам и цитотоксическим иммунным клеткам. Эти наблюдения стимулировали значительные современные усилия по разработке антагонистов рецепторов ИЛ-8 и гуманизированного анти-ИЛ-8-антитела для лечения рака, особенно в сочетании с ингибиторами контрольных точек иммунного ответа, такими как анти-PD-1/PD-L1-антитела.