Сочетание сетевой фармакологии с метаболомикой и липидомикой для раскрытия гиполипидемического механизма действия корневища частухи восточной у мышей с гиперлипидемией

Корневище частухи восточной (Alisma orientale; Alismatis rhizoma, AR) эффективно при лечении гиперлипидемии, однако лежащие в основе этого эффекта механизмы требуют дальнейшего изучения. В настоящем исследовании гиполипидемические свойства AR оценивали с помощью комплексного подхода, объединяющего сетевую фармакологию, метаболомику и липидомику. Сначала создали модель гиперлипидемии у мышей, вызванной рационом с высоким содержанием жиров, чтобы оценить терапевтическое действие AR. Затем с помощью метаболомного и липидомного анализа плазмы выявили метаболиты и липиды с изменёнными уровнями, а также проанализировали метаболические пути с использованием MetaboAnalyst. Далее на основе метаболического профиля AR с помощью сетевой фармакологии выявили потенциальные терапевтические мишени. Наконец, ключевые мишени определили с помощью сети «соединение — мишень — метаболит» и проверили методом молекулярного докинга и количественной ПЦР в реальном времени (qPCR). Биохимический анализ и гистологическое исследование показали, что AR оказывает гиполипидемическое действие у мышей с гиперлипидемией. С помощью метаболомики и липидомики выявили 70 потенциальных биомаркеров, связанных с лечением гиперлипидемии препаратом AR; они преимущественно участвовали в метаболизме липидов, энергии и аминокислот. После перорального введения AR в плазме мышей обнаружили 18 потенциально активных соединений, связанных с 83 потенциальными терапевтическими мишенями. По результатам анализа KEGG сигнальный путь PPAR признан ключевым в действии AR против гиперлипидемии. Совместный анализ показал, что AR регулирует шесть ключевых мишеней верхнего уровня: ALB, TNF, IL1B, MMP9, PPARA и PPARG. Молекулярный докинг показал высокое сродство активных соединений AR к этим ключевым мишеням. Результаты qPCR дополнительно подтвердили, что AR обращает изменения экспрессии мРНК этих мишеней у мышей с гиперлипидемией. В исследовании сетевую фармакологию объединили с метаболомикой и липидомикой, чтобы раскрыть регуляторное действие AR на эндогенные метаболиты и подтвердить ключевые терапевтические мишени; это наиболее систематическое и подробное исследование гиполипидемического действия AR.