Пембролизумаб в сравнении с химиотерапией при метастатическом колоректальном раке с высокой микросателлитной нестабильностью или дефицитом системы репарации неспаренных оснований (KEYNOTE-177): итоговый анализ рандомизированного открытого исследования фазы 3

Введение: Пембролизумаб ранее продемонстрировал улучшение выживаемости без прогрессирования по сравнению с химиотерапией у пациентов с впервые диагностированным метастатическим колоректальным раком с высокой микросателлитной нестабильностью или дефицитом системы репарации неспаренных оснований. Однако влияние лечения на общую выживаемость в этой когорте было неизвестно. Здесь представлен итоговый анализ общей выживаемости в исследовании KEYNOTE-177.

Методы: Это рандомизированное открытое исследование фазы 3 было проведено в 193 академических медицинских центрах и больницах в 23 странах. В исследование включали пациентов в возрасте 18 лет и старше, с общим состоянием по шкале Eastern Cooperative Oncology Group 0 или 1, с ранее не леченным метастатическим колоректальным раком с высокой микросателлитной нестабильностью или дефицитом системы репарации неспаренных оснований. Пациентов в соотношении 1:1 рандомизировали блоками по четыре с помощью интерактивной системы голосового ответа или интегрированной веб-системы ответа на внутривенный пембролизумаб 200 мг каждые 3 недели либо на выбранную исследователем химиотерапию: внутривенный mFOLFOX6 (оксалиплатин 85 мг/м2 в 1-й день, лейковорин 400 мг/м2 в 1-й день и фторурацил 400 мг/м2 болюсно в 1-й день с последующей непрерывной инфузией 1200 мг/м2 в сутки в течение 2 дней, дни 1–2) или внутривенный FOLFIRI (иринотекан 180 мг/м2 в 1-й день, лейковорин 400 мг/м2 в 1-й день и фторурацил 400 мг/м2 болюсно в 1-й день с последующей непрерывной инфузией 1200 мг/м2 в сутки в течение 2 дней, дни 1–2), каждые 2 недели, с бевацизумабом 5 мг/кг внутривенно каждые 2 недели или без него либо с еженедельным цетуксимабом внутривенно (первая доза 400 мг/м2, затем 250 мг/м2 при каждом последующем введении). Пациенты, получавшие химиотерапию, могли перейти на пембролизумаб после прогрессирования максимум на 35 циклов лечения. Совместными первичными конечными точками были общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования в популяции intention-to-treat. KEYNOTE-177 зарегистрировано на ClinicalTrials.gov, NCT02563002, и набор пациентов прекращён.

Результаты: С 11 февраля 2016 г. по 19 февраля 2018 г. было скринировано 852 пациента, из которых 307 (36%) были рандомизированы в группы пембролизумаба (n=153) или химиотерапии (n=154). 93 (60%) пациента перешли с химиотерапии на терапию анти-PD-1 или анти-PD-L1 (56 пациентов — на пембролизумаб в рамках исследования и 37 — на терапию вне исследования). При итоговом анализе (медиана наблюдения 44,5 месяца [IQR 39,7–49,8]) медиана общей выживаемости не была достигнута (NR; 95% ДИ 49,2–NR) в группе пембролизумаба и составила 36,7 месяца (27,6–NR) в группе химиотерапии (отношение рисков [HR] 0,74; 95% ДИ 0,53–1,03; p=0,036). Превосходство пембролизумаба над химиотерапией по общей выживаемости не было доказано, поскольку не была достигнута заранее заданная α=0,025, необходимая для статистической значимости. В этом обновлённом анализе медиана выживаемости без прогрессирования составила 16,5 месяца (95% ДИ 5,4–38,1) в группе пембролизумаба и 8,2 месяца (6,1–10,2) в группе химиотерапии (HR 0,59; 95% ДИ 0,45–0,79). Нежелательные явления, связанные с лечением, 3-й степени тяжести и выше отмечены у 33 (22%) из 153 пациентов в группе пембролизумаба против 95 (66%) из 143 пациентов в группе химиотерапии. Частыми нежелательными явлениями 3-й степени и выше, связанными с пембролизумабом, были повышение аланинаминотрансферазы, колит, диарея и утомляемость — по 3 (2%) случая каждого; для химиотерапии — снижение числа нейтрофилов у 24 (17%) пациентов, нейтропения у 22 (15%), диарея у 14 (10%) и утомляемость у 13 (9%). Серьёзные нежелательные явления, связанные с лечением, отмечены у 25 (16%) пациентов в группе пембролизумаба и у 41 (29%) пациента в группе химиотерапии. Смертей, связанных с пембролизумабом, не было; одна смерть вследствие перфорации кишечника была связана с химиотерапией.

Выводы: В этом обновлённом анализе пембролизумаб по-прежнему обеспечивал стойкую противоопухолевую активность и вызывал меньше нежелательных явлений, связанных с лечением, чем химиотерапия, однако значимой разницы по общей выживаемости между двумя группами не было. Эти данные подтверждают пембролизумаб как эффективную терапию первой линии у пациентов с метастатическим колоректальным раком с высокой микросателлитной нестабильностью или дефицитом системы репарации неспаренных оснований. Финансирование: MSD.