Роль жёлчных кислот в канцерогенезе

Жёлчные кислоты — растворимые производные холестерина, синтезируемые в печени и затем подвергающиеся бактериальной трансформации с образованием разнообразных метаболитов. Основной синтез жёлчных кислот происходит в печени с образованием первичных жёлчных кислот; однако и другие ткани, например яичники, также способны их продуцировать. Печёночные жёлчные кислоты затем поступают в жёлчь и выделяются в кишечник. В толстой кишке часть первичных жёлчных кислот кишечные бактерии превращают во вторичные жёлчные кислоты. Большая часть кишечных жёлчных кислот подвергается обратному всасыванию и возвращается в печень. Небольшая доля вторичных и первичных жёлчных кислот остаётся в кровотоке и оказывает на опухолевые клетки рецептор-опосредованные и чисто химические эффекты, например кислотное воздействие жёлчи при раке пищевода. В этом обзоре мы анализируем, как изменения биосинтеза жёлчных кислот, их потока и локальной концентрации модулируют поведение различных опухолей. Подробно рассмотрено участие жёлчных кислот при раке пищевода, желудка, гепатоцеллюлярной карциномы, поджелудочной железы, колоректальном, молочной железы, предстательной железы и яичников. В предыдущих исследованиях жёлчные кислоты часто использовали в супрафизиологических концентрациях, иногда в 1000 раз превышающих наибольшие зарегистрированные тканевые или сывороточные концентрации, что, вероятно, вызывало неспецифические эффекты; такую практику в этом обзоре мы не поддерживаем. Кроме того, показано, что, хотя жёлчные кислоты классически считались проонкогенными агентами, например при раке пищевода, эта догма меняется, поскольку более низкие концентрации жёлчных кислот, соответствующие их референсным сывороточным или тканевым значениям, обладают противоопухолевой активностью при некоторых видах рака. Различия в ответе опухолей на жёлчные кислоты связаны с неодинаковой экспрессией рецепторов жёлчных кислот в разных опухолях, например FXR и TGR5. Урсодезоксихолевая кислота, продаваемая как дженерик для лечения холестаза или билиарного стаза, и её конъюгаты были охарактеризованы почти как исключительно противоопухолевые агенты, что указывает на возможность перепрофилирования препарата. В целом жёлчные кислоты рассматривались как индукторы опухолей или молекулы, способствующие опухолевому росту; однако при некоторых опухолях, например при раке молочной железы, жёлчные кислоты в референсных концентрациях могут действовать как опухолевые супрессоры, что подчёркивает двуличную природу жёлчных кислот в канцерогенезе.