Безопасность и эффективность комбинированной терапии семаглутидом, цилофексором и фирсокостатом у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом: рандомизированное открытое исследование фазы 2

Введение: Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) связан с повышенным риском осложнений и смертности вследствие заболеваний печени и сердечно-сосудистых заболеваний. С учётом сложного патогенеза НАСГ применение комбинаций препаратов с взаимодополняющими механизмами действия может быть эффективнее. В этом исследовании оценивали безопасность и эффективность семаглутида — агониста рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 — в монотерапии и в комбинации с агонистом фарнезоидного X-рецептора цилофексором и/или ингибитором ацетил-КоА-карбоксилазы фирсокостатом у пациентов с НАСГ.

Методы: Это было открытое исследование фазы 2 с проверкой концепции, в котором пациентов с НАСГ — стадия F2–F3 по данным биопсии либо доля жира в печени по данным МРТ с количественной оценкой протонной плотности жира (MRI-PDFF) ≥10% и жёсткость печени по данным транзиторной эластографии ≥7 кПа — рандомизировали на 24-недельное лечение семаглутидом в дозе 2,4 мг 1 раз в неделю в режиме монотерапии или в комбинации с цилофексором в дозе 30 или 100 мг 1 раз в сутки и/или фирсокостатом в дозе 20 мг 1 раз в сутки. Первичной конечной точкой была безопасность. Все показатели эффективности оценивали в рамках исследовательского анализа.

Результаты: Всего рандомизировали 108 пациентов: семаглутид (n = 21), семаглутид и цилофексор 30 мг (n = 22), семаглутид и цилофексор 100 мг (n = 22), семаглутид и фирсокостат (n = 22), либо семаглутид, цилофексор 30 мг и фирсокостат (n = 21). Лечение в целом переносилось хорошо; частота нежелательных явлений была сходной во всех группах (73–90%), причём большинство явлений относилось к заболеваниям желудочно-кишечного тракта. Несмотря на сходное снижение массы тела (7–10%), по сравнению с монотерапией семаглутидом комбинированная терапия обеспечивала более выраженное уменьшение стеатоза печени по данным MRI-PDFF (наименьшее среднее изменение по методу наименьших квадратов: от −9,8 до −11,0% против −8,0%), улучшение биохимических показателей функции печени и результатов неинвазивных методов оценки фиброза.

Выводы: У пациентов с НАСГ и фиброзом лёгкой или средней степени семаглутид в комбинации с фирсокостатом и/или цилофексором в целом хорошо переносился. В рамках исследовательского анализа эффективности лечение обеспечивало дополнительное уменьшение стеатоза печени и улучшение биохимических показателей по сравнению с одним семаглутидом. Поскольку это было небольшое открытое исследование, для оценки эффективности и безопасности этих комбинаций при НАСГ необходимы двойные слепые плацебоконтролируемые исследования с достаточным числом участников.

Регистрационный номер клинического исследования: NCT03987074.

Краткое резюме: Неалкогольная жировая болезнь печени и её более тяжёлая форма — неалкогольный стеатогепатит — представляют собой серьёзные заболевания печени, которые без лечения прогрессируют. Причины развития НАСГ сложны, поэтому комбинации препаратов, воздействующих на разные механизмы заболевания, могут быть эффективнее монотерапии. В этом исследовании комбинация трёх препаратов — семаглутида, цилофексора и фирсокостата — была безопасной и могла давать дополнительные преимущества по сравнению с одним семаглутидом.