Ингибирование негативной регуляторной оси STAT3 — ферроптоз подавляет рост опухоли и уменьшает химиорезистентность при раке желудка

Химиотерапия по-прежнему остаётся одним из основных методов лечения рака желудка, однако клиническое применение 5-фторурацила ограничено лекарственной резистентностью. В настоящей работе показано, что индуцируемый ингибированием STAT3 ферроптоз может открыть новые возможности для разработки эффективной терапевтической стратегии при раке желудка и химиорезистентности. Авторы установили, что сигнатуры негативной регуляции ферроптоза тесно связаны с прогрессированием рака желудка и лекарственной устойчивостью. Связанные с негативной регуляцией ферроптоза гены GPX4, SLC7A11 и FTH1, а также STAT3, повышенно экспрессируются в клетках и ксенотрансплантатах, устойчивых к 5-фторурацилу. Дополнительные данные показали, что STAT3 связывается с консенсусными ДНК-ответными элементами в промоторах генов GPX4, SLC7A11 и FTH1 и регулирует их экспрессию, тем самым формируя в раке желудка негативную регуляторную ось STAT3 — ферроптоз. Генетическое подавление активности STAT3 запускает ферроптоз за счёт перекисного окисления липидов и накопления железа в клетках рака желудка. Кроме того, был разработан мощный и селективный ингибитор STAT3 W1131, который продемонстрировал выраженный противоопухолевый эффект в моделях ксенотрансплантатов клеток рака желудка, органоидов и ксенотрансплантатов, полученных от пациентов, частично за счёт индукции ферроптоза, что делает его новым кандидатом для лечения распространённого рака желудка. Более того, воздействие на контур STAT3 — ферроптоз усиливает ферроптоз и восстанавливает чувствительность к химиотерапии. Полученные результаты показывают, что STAT3 является ключевым отрицательным регулятором ферроптоза при раке желудка посредством многокомпонентного механизма и предлагают новую терапевтическую стратегию для распространённого рака желудка и химиорезистентности.